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1 生物医学：从“人类基因组计划”到“精准医学计划”1

1.1 生物医学：学科汇聚的必然产物1

1.1.1 生物医学是生命科学的核心学科4

1.1.2 大科学计划的成功范例与生物医学路线图7

1.1.3 生物医学必须直接聚焦人类社会的健康保障需求9

1.2 基因组学和精准医学研究技术的发展轨迹10

1.2.1 基本基因操作技术的发展轨迹11

1.2.2 生物医学规模化技术的兴与衰12

1.2.3 未来生物医学技术的愿景13

1.3 走向成熟：用历史的眼光看“人类基因组计划”14

1.3.1 人类基因组计划的时代背景14

1.3.2 人类基因组计划与其划时代意义15

1.4 后“人类基因组计划”探索性项目的缘由和沿革18

1.4.1 国际人类基因组单体型图计划和千人基因组计划18

1.4.2 人类基因组DNA元件百科全书计划19

1.4.3 医学测序的必要性19

1.5 “精准医学计划”：“人类基因组计划”真正的续集20

1.5.1 精准医学概念的提出20

1.5.2 走向精准医学：构建生物医学和疾病新分类法的知识网络21

1.5.3 当前精准医学的研究目标22

1.6 生物医学的新思考23

1.6.1 生命系统的复杂性23

1.6.2 多系统生物学的新思考：多流生物学24

1.6.3 多流生物学的应用28

1.7 生命科学和生物医学的整体观问题28

1.7.1 生物医学的研究对象29

1.7.2 生物医学研究的模式生物30

1.7.3 中国生物医学的学科发展31

1.8 小结33

参考文献33

2 走向精准医学：DNA测序技术的现状和未来35

2.1 第一代DNA测序技术36

2.1.1 化学降解法36

2.1.2 双脱氧链终止法37

2.1.3 荧光自动测序技术38

2.1.4 杂交测序技术39

2.2 第二代DNA测序技术40

2.2.1 454测序技术40

2.2.2 Solexa测序技术42

2.2.3 SOLiD测序技术44

2.3 第三代DNA测序技术45

2.3.1 Helicos单分子测序技术45

2.3.2 Pacific Biosciences单分子测序技术46

2.3.3 牛津生物纳米孔测序技术47

2.4 第四代DNA测序技术51

2.4.1 可能利用的测序原理51

2.4.2 固态纳米孔加工工艺52

2.4.3 面临的挑战和发展的前景53

2.5 单细胞测序56

2.5.1 单细胞测序的基本路线56

2.5.2 单细胞测序的应用及成果58

2.5.3 单细胞测序展望58

2.6 小结59

参考文献59

3 基因组信息学在精准医学中的应用62

3.1 基因组信息学62

3.1.1 基因组信息学简介62

3.1.2 基因组信息学在精准医学中的重要作用63

3.2 人类基因组解析63

3.2.1 个体基因组解析63

3.2.2 群体基因组解析71

3.2.3 人群队列研究80

3.2.4 癌症基因组图谱计划85

3.2.5 人类基因组DNA元件百科全书计划86

3.3 精准医学相关数据库88

3.3.1 人类遗传性疾病数据库88

3.3.2 人类癌症数据库98

3.3.3 人类基因突变及疾病数据库109

3.4 小结114

参考文献114

4 精准医学时代的群体遗传学117

4.1 精准医学始于群体遗传120

4.1.1 人类基因组计划121

4.1.2 国际人类基因组单体型图计划123

4.1.3 千人基因组计划125

4.1.4 美国心肺血液研究所全外显子组计划127

4.1.5 外显子组集成联合计划128

4.1.6 癌症基因组图谱计划129

4.2 群体遗传助推精准医学130

4.2.1 精准医学依赖于群体遗传学提供的遗传背景信息130

4.2.2 精准医学依赖于群体遗传学提供的变异位点信息133

4.2.3 冰岛的成功135

4.3 精准医学推动群体遗传学研究139

4.3.1 大型队列构建助推群体遗传学139

4.3.2 全面的表型信息是推动精准医学和群体遗传的基石140

4.3.3 精准医学与群体遗传学141

4.4 小结145

参考文献145

5 肿瘤基因组及其在精准医学中的应用150

5.1 肿瘤基因组的检测方法及检测样本151

5.1.1 检测方法151

5.1.2 检测样本152

5.2 肿瘤基因组数据的基本分析流程155

5.3 肿瘤基因组相关数据库158

5.4 肿瘤基因组异质性160

5.4.1 肿瘤异质性的发现160

5.4.2 肿瘤异质性的分子机制161

5.4.3 肿瘤异质性的动态演化162

5.4.4 基于基因组学的肿瘤异质性研究方法164

5.5 基因组数据在肿瘤风险评估中的应用164

5.6 基因组数据在肿瘤早期诊断中的应用166

5.7 基于基因组的肿瘤分子分型167

5.8 基因组数据指导治疗方案的选择168

5.8.1 化疗药物168

5.8.2 靶向药物169

5.9 肿瘤预后、复发和转移的分子预测171

5.10 小结173

参考文献173

6 复杂疾病与精准医学177

6.1 基因定位克隆策略178

6.2 候选基因克隆179

6.3 基于系统生物学理论的候选基因研究策略181

6.4 全基因组关联研究策略189

6.4.1 研究设计190

6.4.2 遗传统计分析方法193

6.4.3 GWAS多重假设检验调整200

6.4.4 样本量的估计201

6.4.5 荟萃分析202

6.4.6 GWAS的缺点和解决办法202

6.4.7 GWAS的研究进展204

6.5 全外显子组测序的复杂疾病研究策略213

6.5.1 全外显子组数据分析流程214

6.5.2 复杂疾病全外显子组研究进展215

6.6 全基因组测序的复杂疾病基因鉴定策略223

6.6.1 全基因组数据分析流程224

6.6.2 基于全基因组数据的复杂疾病研究225

6.7 小结228

参考文献228

7 药物基因组学在精准医学中的应用233

7.1 药物基因组学概述234

7.1.1 药物基因组学的发展和历史回顾234

7.1.2 药物基因组学的遗传基础235

7.1.3 药物基因组学的研究内容和目标241

7.2 药物基因组学研究方法243

7.2.1 芯片技术243

7.2.2 测序技术244

7.2.3 测序相关技术245

7.2.4 疾病基因定位克隆与鉴定251

7.3 药物代谢过程中的药物基因组学252

7.3.1 药物转运体253

7.3.2 药物代谢酶257

7.3.3 药物作用的靶点264

7.4 药物有效性和安全性与药物基因组270

7.5 小结272

参考文献273

8 宏基因组和泛基因组研究在精准医学中的应用277

8.1 宏基因组学研究现状277

8.1.1 概念的提出及应用277

8.1.2 主要研究方法278

8.2 人类微生物基因组计划及其他国际性研究热潮279

8.3 影响肠道菌组成的因素280

8.3.1 早期因素281

8.3.2 肠道内环境281

8.3.3 食物因素283

8.3.4 药物因素284

8.3.5 减肥手术284

8.3.6 生物钟284

8.3.7 遗传因素285

8.3.8 年龄因素285

8.3.9 菌群内部因素286

8.4 肠道菌与疾病和健康286

8.4.1 肠道菌群从结构到功能——多组学策略287

8.4.2 肠道菌与人体相互作用的关键——细菌代谢物288

8.4.3 肠道菌失衡对疾病的影响——从关联到因果288

8.4.4 宏基因组精准医学——从精准饮食到益生菌289

8.5 泛基因组概述290

8.5.1 泛基因组的由来290

8.5.2 泛基因组研究揭示物种内部的多态性和演变291

8.6 泛基因组和精确诊断294

8.6.1 病原菌的物种鉴定294

8.6.2 病原菌的基因分型296

8.6.3 全基因组测序在微生物物种鉴定中的作用297

8.7 泛基因组和精准治疗298

8.7.1 基因诊断和分型指导下的抗感染精准治疗298

8.7.2 抗感染精准治疗的前景299

8.8 宏基因组中的泛基因组学策略301

8.9 小结301

参考文献301

9 比较基因组学在精准医学中的应用305

9.1 比较基因组学305

9.1.1 比较基因组学概念305

9.1.2 比较基因组学研究历史306

9.1.3 比较基因组学研究内容307

9.1.4 比较基因组学研究方法及常用工具308

9.2 模式生物基因组312

9.2.1 模式生物概念313

9.2.2 酿酒酵母基因组314

9.2.3 果蝇基因组315

9.2.4 秀丽隐杆线虫基因组317

9.2.5 斑马鱼基因组318

9.2.6 小鼠基因组319

9.3 比较基因组学在精准医学中的应用实例320

9.3.1 比较基因组学与癌症驱动基因的鉴定321

9.3.2 比较基因组学与肿瘤发生发展机制研究322

9.3.3 比较基因组学与肿瘤靶向药物研发323

9.4 小结324

参考文献324

索引327