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第一章 DNA甲基化的相关概念1

第一节 DNA甲基化2

一、原核生物2

(一)限制-修饰系统2

(二)错配-修复系统3

(三)抗噬菌体感染的免疫应答4

(四)DNA复制4

二、真核生物4

(一)参与基因的表达调控4

(二)参与真核生物胚胎发育调节5

(三)基因组印记6

(四)X染色体的失活7

(五)与细胞分化和增生有关7

(六)DNA甲基化与肿瘤8

第二节 DNA甲基化酶9

一、DNMT的作用机制——维持甲基化和从头甲基化10

二、DNMT与细胞增生、分化13

三、DNMT与肿瘤14

四、DNMT与组蛋白乙酰化14

第三节 DNA去甲基化酶16

第四节 DNA甲基化结合蛋白17

一、MeCP2——第一个典型的DNA结合蛋白18

二、DNA甲基化结合蛋白家族20

三、MBDs和甲基化DNA的结合22

四、MBDs抑制转录24

第五节 叶酸、维生素B12与DNA甲基化26

一、叶酸26

(一)叶酸的生化及与核酸代谢的关系26

(二)饮食、叶酸与DNA甲基化28

二、维生素B1228

(一)维生素B12的生化和生物学意义28

(二)维生素B12与DNA甲基化30

第六节 5-氮胞苷和5-氮脱氧胞苷与DNA甲基化33

第七节 DNA甲基化数据库34

第二章 组蛋白乙酰化的相关概念46

第一节 组蛋白47

第二节 组蛋白乙酰化酶及其相关的转录因子48

一、组蛋白乙酰基转移酶48

二、具有HAT活性的转录共激活因子49

(一)、NAT超家族50

(二)MYST家族52

(三)p300/CBP54

(四)核受体共激活因子55

(五)TAFⅡ25055

三、核小体乙酰化复合体57

(一)酵母HAT复合体57

(七)其他具有HAT活性的转录共激活因子57

(六)TFⅢC57

(二)人类HAT复合体59

四、因子乙酰基转移酶(factoracetyltransfease,FAT)的底物60

(一)非组蛋白染色质蛋白质60

(二)转录激活因子61

(三)核受体共激活因子ACTR、SRC-1和TIF263

(四)通用转录因子TFⅡE和TFⅢF63

(五)自我乙酰化和转录不相关底物64

第三节 组蛋白脱乙酰化酶64

一、HDAC的发现64

(一)Sin3-HDAC复合体65

二、HDAC及HDAC复合体65

(二)NuRD复合体66

(三)c-Ski,Smad,NCoR和HDAC67

(四)p53,Ikaros和REST68

(五)其他HDAC69

三、问题与展望69

第四节 HDAC抑制剂71

一、TSA72

二、TPX72

三、丁酸盐73

四、Apicidin74

五、SAHA74

七、Oxamflatin75

六、MS-27-27575

八、FR90122876

九、Depudecin76

第三章 表型遗传修饰改变的检测88

第一节 DNA甲基化的分析方法88

一、总基因组甲基化的检测88

(一)3H-SAM掺入和液闪检测法88

(二)高压液相色谱法89

二、基因片段的甲基化研究89

(一)Southern blotting89

(二)甲基化特异性PCR(MSP)89

(三)亚硫酸氢盐修饰和测序(mapping)91

(四)结合、亚硫酸氢盐处理和酶解分析(COBRA)92

(五)甲基化的荧光检测(methylight)94

(六)差异甲基化杂交(DMH)96

(七)甲基化敏感的单核苷酸的扩增(Ms-SnuPE)100

(八)酶的区域性甲基化分析(ERMA)101

(九)变性高效液相色谱法(DHPLC)105

第二节 组蛋白乙酰化的研究方法106

一、HAT活性的检测106

(一)HAT的抽提106

(二)标准液相法(standard liquid assay)测定HAT活性106

(三)凝胶法测定HAT活性107

(四)渗滤结合试验(filfer bingding assays)检测HAT活性107

(二)HDAC活性的体外检测108

(一)HDAC的抽提108

二、HDAC的活性分析108

三、乙酰化组蛋白的表达——Western blotting111

四、染色质免疫沉淀技术(ChIPs)111

第四章 肿瘤发生中的表型遗传修饰改变116

第一节 总基因组DNA甲基化水平降低117

第二节 癌基因及其低甲基化118

一、ras癌基因119

(一)ras基因家族119

(二)Ras的生物学活性120

(三)与人类肿瘤的关系121

(四)甲基化与肿瘤121

(二)转录调节作用122

(一)癌基因结构122

二、c-myc癌基因122

(三)在细胞增殖中的作用123

(四)与细胞凋亡的关系123

(五)与人类肿瘤的关系124

(六)甲基化与肿瘤125

三、fos基因126

(一)c-fos基因的结构126

(二)生物学意义127

(三)与细胞恶性转化的关系127

(四)甲基化与肿瘤128

四、AFP基因128

(二)基因的调控129

(一)分子生物学特性129

(三)癌蛋白对AFP基因表达的影响130

(四)生物学意义130

(五)临床价值131

(六)甲基化与肿瘤131

五、其他的肿瘤相关基因——环氧化酶基因132

第三节 抑癌基因及其高甲基化132

一、CKIs133

(一)影响细胞周期的途径133

(二)p16INK4A134

(三)p14ARF基因138

(四)p27KIPI基因138

(五)p21WNFI基因143

二、p53基因145

(一)结构与功能145

(二)p53的甲基化与肿瘤的关系147

三、错配修复基因148

(一)结构与功能148

(二)甲基化紊乱148

四、Rb基因150

(一)结构与功能150

(二)Rb基因的高甲基化151

(三)Rb与DNMT、HDAC和E2F等结合151

(二)基因的高甲基化153

五、E-钙黏蛋白基因153

(一)结构与功能153

六、APC基因155

(一)结构与功能155

(二)APC基因的高甲基化155

七、CIMP基因157

八、DAPK基因158

九、BRCA1基因159

十、组织金属蛋白酶抑制因子-3160

十一、肿瘤高甲基化基因-1161

十二、RASSF1基因161

第四节 肿瘤发生中组蛋白乙酰化的异常163

一、组蛋白乙酰化对p21WAFI转录的影响165

(一)p53166

(二)p300/CBP166

(三)PCAF和GCN5166

(四)E2A166

(五)SP结合167

(六)信号转导剂和转录激活剂(STAT)168

二、组蛋白乙酰化对c-myc转录调节的影响168

三、组蛋白乙酰化对角蛋白18转录调节的影响169

第五章 化学物质对表型遗传修饰变化的干预192

第一节 叶酸与维生素B12192

一、叶酸与维生素B12的代谢及生理和病理意义192

(一)体外试验193

二、叶酸和维生素B12异常与细胞代谢紊乱及DNA损伤193

(二)体内试验194

三、叶酸、甲基化与肿瘤195

四、维持基因稳定性的叶酸和维生素B12建议摄入量(RDIs)198

五、环境和基因的因素决定了叶酸和维生素B12的生物利用度199

第二节 5-氮胞苷和5-氮脱氧胞苷199

一、作用机制200

二、低甲基化制剂的应用201

(一)胎儿血红素的诱导201

(二)实体肿瘤201

(三)急性白血病203

(四)骨髓增生异常综合征(MDS)204

(五)慢性骨髓性白血病205

第三节 丁酸盐206

一、体内作用207

二、体外试验208

三、丁酸盐作用的机制208

第六章 干预DNA甲基化的基因治疗现状与前景217

第一节 DNA甲基化的可逆性217

第二节 基因治疗的目标靶218

一、MBD218

二、DNMT218

第三节 DNMT1抑制剂的作用219