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第一章 分子细菌学概念1

1.1分子细菌学的思维方法1

1.1.1细菌的分类和鉴定1

前言1

1.1.2细菌的毒力因子和致病机制2

1.1.3菌苗发展3

1.1.4细菌与环境3

1.1.5分子微生态学4

1.2分子细菌学的方法学4

1.2.1以普通细菌学的观察为基础4

1.2.2把问题看得复杂一些4

1.2.5电子计算机技术5

1.2.6基因和菌株的改造5

1.2.4基因缺失技术是研究基因功能的最佳方法5

1.2.3把表现型-基因型-基因产物联系起来5

1.3细菌的基因组学6

第二章 细菌的遗传物质8

2.1细菌的染色体8

2.1.1染色体的分子结构8

2.1.2染色体编码的基因数目8

2.1.4染色体物理图谱9

2.1.3细菌染色体基因的排列特征9

2.2质粒11

2.2.1质粒DNA的提取和检测13

2.2.2质粒的普遍性14

2.2.3质粒的功能14

2.2.4质粒的不相容性15

2.2.5质粒的变异16

2.2.6质粒DNA的基因组16

2.4可转座性因子19

2.3噬菌体19

2.5细菌基因的描述方法20

2.6一点说明22

第三章 细菌基因的交换和转移23

3.1转化23

3.1.1感受态23

3.1.2革兰氏阳性细菌的转化机制24

3.1.3革兰氏阴性细菌的转化机制24

3.1.4人工转化25

3.1.4.1化学转化25

3.1.4.2电转化27

3.1.5可被转化的DNA27

3.2接合27

3.2.1 F质粒接合传递的机制28

3.2.3高频率重组子29

3.2.2革兰氏阳性细菌的质粒传递机制29

3.2.4 F质粒30

3.3转导30

3.3.1普通转导30

3.3.2特异性转导32

第四章 DNA重组34

4.1普通重组34

4.1.1Hollidey重组模式34

4.1.2DNA重组的二步起始机制35

4.1.3DNA重组的双链断裂模式35

4.1.4参与DNA重组的几种酶蛋白质35

4.1.4.1recA蛋白质35

4.1.4.2recBC酶36

4.2.1.1参与重组的基因位点37

4.2.1保守性重组37

4.2位点特异性重组37

4.2.1.2参与重组的蛋白质38

4.3复制性重组38

第五章 细菌基因的表达和调控40

5.1基因的表达40

5.1.1转录40

5.1.1.1RNA聚合酶41

5.1.1.2启动子42

5.1.2转录的终止43

5.1.3反终止机制43

5.2转译44

5.2.1大多数细菌的mRNA是多基因的44

5.2.2三联密码44

5.2.3转译的起始45

5.2.4肽链的延长需要有三个延长因子的参与46

5.2.5转译的终止46

5.3细菌基因表达的调控47

5.3.1几个基本概念47

5.3.2转录水平的负调控——乳糖操纵子48

5.3.3转录水平的正调控——阿拉伯糖操纵子48

5.4影响转录的共性机制50

5.4.1分解代谢产物抑制50

5.4.2 ppGpp调控机制51

5.4.3其他机制51

5.5 DNA重新排列对基因转录的调控51

5.6转译水平的调控52

5.7转译后调控52

6.1突变的种类54

6.1.1自发突变和人工突变54

第六章 DNA突变54

6.2突变的后果55

6.2.1营养缺陷型56

6.2.2编码参与分解代谢某种酶的基因的突变56

6.2.3编码靶蛋白基因的突变56

6.3突变的表达57

6.3.1突变表达的时限57

6.3.2突变子表达的条件57

6.3.3无意义突变与抑制子58

6.4突变发生的频率58

6.5突变株的分离59

6.6诱变剂60

6.6.1碱基类似物60

6.6.4嵌入剂61

6.6.5紫外线61

6.6.3氧化剂61

6.6.2烷化剂61

6.7互补试验62

6.8极性62

6.8.1插入极性63

第七章 细菌的菌毛65

7.1菌毛的生物学功能65

7.1.1质粒接合66

7.1.2粘附66

7.1.3动力66

7.2菌毛的形态学特征66

7.2.1菌毛亚单位66

7.2.2平台66

7.2.3孔蛋白66

7.3.1.2二亚型67

7.3.1.1一亚型67

7.3.1.3三亚型67

7.3菌毛的分类67

7.2.4受体67

7.3.1Ⅰ型菌毛67

7.3.1.4四亚型68

7.3.2 Ⅱ型菌毛68

7.3.3 Ⅲ型菌毛68

7.3.4 Ⅳ型菌毛68

7.3.5 Ⅴ型菌毛69

7.3.6 Ⅵ型菌毛69

7.3.7大肠杆菌的菌毛69

7.3.8在分子生物学基础上的分类70

7.4编码菌毛的基因70

7.5.1正调控子机制72

7.5.2 DNA超卷绕水平72

7.5菌毛基因表达的调控机制72

7.5.3双调控子73

7.5.4相变异74

7.5.5组蛋白样蛋白75

7.6菌毛的合成、转运和装配75

第八章 外膜蛋白76

8.1外膜、外膜蛋白及其结构和功能76

8.1.1细菌的封套结构76

8.1.1.1外膜76

8.1.1.2胞周间隙76

8.1.1.3内膜76

8.2外膜蛋白的种类77

8.2.1主要外膜蛋白77

8.2.2次要外膜蛋白77

8.2.3整合外膜蛋白77

8.2.4外周膜蛋白77

8.4外膜蛋白表达的遗传调控78

8.3外膜及外膜蛋白的功能78

8.5外膜蛋白的输出和定位79

8.5.1参与蛋白跨内膜转运的有关成分和因子及转运过程80

8.5.1.1前体蛋白80

8.5.1.2信号肽(序列)80

8.5.1.3 SecB—分子伴娘81

8.5.1.4 Ffh/4.5sRNA和Ftsy(E.coli的SRP系统)81

8.5.1.5胞浆中的其他伴娘82

8.5.1.6 SecA(PrLD)83

8.5.1.7 SecE/G/Y(PrLG/H/A)84

8.5.1.8 SecD/F/YajC85

8.5.1.9从蛋白转运通道中释放85

8.5.2胞周间隙蛋白及外膜蛋白的定靶及装配85

8.5.2.1移向胞周间隙85

8.5.2.2移向外膜86

8.5.3.2 LPS87

8.5.3胞周间隙和外膜蛋白生物发生的有利因子87

8.5.3.1 AsmA和AsmB87

8.5.4影响胞周间隙蛋白和外膜蛋白合成的胞浆外因素88

第九章 细菌的鞭毛90

9.1细菌鞭毛形成90

9.1.1鞭毛结构90

9.1.2鞭毛基因及其调控91

9.1.3鞭毛装配过程93

9.1.4鞭毛蛋白的输出95

9.1.5鞭毛结构对鞭毛基因转录的控制96

9.2鞭毛功能与细菌的动力和趋性96

9.2.1鞭毛运动与细菌动力96

9.2.2驱动机构97

9.2.3 转向机构98

9.2.4动力与趋性的关系98

9.2.6信号传递通路99

9.2.5传导蛋白的结构与功能99

9.2.7适应过程101

9.2.8鞭毛的其他性质与功能102

第十章 细菌的蛋白毒素104

10.1毒素的分类104

10.1.1膜损伤类毒素106

10.1.2抑制蛋白合成类毒素106

10.1.3激活次级信使类毒素106

10.1.4刺激免疫应答类毒素107

10.1.5蛋白酶类毒素107

10.2毒素的基本性状107

10.3毒素的基本结构108

10.4毒素的特异受体111

10.5毒素的作用机制111

10.6毒素的基因调控112

10.6.3 SLT2113

10.6.1 SLT1113

10.6.2 SLT1v113

10.6.4 SLT2e114

10.6.5 SLT2va114

10.6.6 SLT2OX3114

第十一章 细菌脂多糖116

11.1脂多糖的基本结构和化学组成116

11.1.1类脂A116

11.1.2核心多糖117

11.1.3 O-特异性多糖链118

11.1.4脂寡糖118

11.2脂多糖的生物合成及遗传学119

11.2.1类脂A119

11.2.2核心多糖121

11.2.3.1合成途径124

11.2.3 O-特异性多糖链124

11.2.3.2连接反应和表面表达125

11.2.3.3 O-侧链长度的调节126

11.2.3.4有关O-特异性多糖链合成的遗传学研究126

11.2.4突变株的脂多糖127

11.3脂多糖的生物学功能128

11.3.1脂多糖对细菌的保护作用128

11.3.2脂多糖的免疫原性128

11.3.3内毒素作用129

11.3.4多糖部分在细菌致病中的作用129

11.3.5增强机体的非特异性免疫129

12.1.1粘附素131

12.1.1.1菌毛131

12.1.1.2非菌毛粘附素131

第十二章 细菌的粘附131

12.1参与粘附的物质131

12.1.2受体132

12.2.1.2细菌粘附的第二阶段：特异性粘附阶段133

12.2.2.2局部分泌性抗体的存在133

12.2.2.1细菌的动力133

12.2.2细菌粘附粘膜上皮细胞的影响因素133

12.2.1.1细菌粘附的第一阶段：聚集和吸附阶段133

12.2.1细菌粘附粘膜上皮细胞的过程133

12.2细菌粘附粘膜上皮细胞的过程及其影响因素133

12.1.3粘附素受体的遗传学基础133

12.2.2.3受体类似物的存在134

12.2.2.4抗菌药物的存在134

12.2.2.5局部正常菌群的存在134

12.2.2.6其他影响因素134

12.3细菌粘附研究实验方法134

12.3.1细菌粘附的实验模型134

12.3.1.2细胞模型135

12.3.1.1动物模型135

12.3.1.3粘膜上皮组织体外粘附模型136

12.3.2粘附素及受体研究137

12.3.2.1对有关粘附素及受体可能结构和性质的初步认识137

12.3.2.2粘附素及受体的纯化及性质研究138

12.3.2.3细菌基因组计划和蛋白构象预测在细菌粘附机制研究中的应用138

第十三章 细菌的侵袭140

13.1肠道病原性细菌的侵袭140

13.1.1志贺氏菌的侵袭过程141

13.1.2沙门氏菌的侵袭过程141

13.1.3耶尔林氏菌的侵袭过程144

13.1.4大肠杆菌的侵袭144

13.1.4.1肠侵袭性大肠杆菌145

13.1.4.2肠致病性大肠杆菌145

13.1.4.3肠产毒性大肠杆菌147

13.2.1.1志贺氏菌的侵袭性大质粒148

13.2肠道病原菌侵袭的分子遗传学基础148

13.2.1志贺氏菌与沙门氏菌侵袭的分子遗传学基础的相似性148

13.2.1.2沙门氏菌的毒力岛1(SPI-I)149

13.2.2耶尔森氏菌侵袭的多因素决定性151

13.3肠道病原菌侵袭的共同点152

第十四章 蛋白质折叠和细菌毒力154

14.1细菌的蛋白质折叠网络简介154

14.1.1细菌的DsbA155

14.2细菌的其他胞周间氧化还原蛋白156

14.3 DsbA的生化特征、结构和功能156

14.3.1分泌型毒力因子与DsbA的关系157

14.3.1.1霍乱毒素(CTX)和大肠杆菌热不稳定毒素(Etx)与DsbA157

14.3.1.2大肠杆菌热稳定毒素(ST)与DsbA158

14.4.2 IV型菌毛159

14.4.1 P菌毛159

14.4细菌菌毛与DsbA159

14.3.1.3其他分泌性毒力因子与DsbA159

14.4.3其他的粘附因子与DsbA160

14.4.4 Ⅲ型分泌系统与DsbA161

14.5细菌在细胞内的存活及扩散与DsbA161

第十五章 细菌所致的宿主细胞凋亡166

15.1细胞凋亡概论166

15.1.1凋亡发生的分子机制167

15.1.2凋亡的激活途径168

15.1.3凋亡的调控机制168

15.1.3.1内部控制168

15.1.3.2外部控制169

15.2肠道致病菌感染后的细胞凋亡170

15.3.2凋亡激发炎症171

15.3.3抑制凋亡171

15.3.1凋亡是删除宿主细胞的一种机制171

15.3微生物诱发细胞凋亡的生物学意义171

15.4结束语172

第十六章 细菌生物膜173

16.1产生生物膜的细菌174

16.2细菌生物膜的结构174

16.3细菌生物膜的形成过程175

16.4细菌生物膜形成的信息传导175

16.5细菌生物膜与疾病175

16.6细菌生物膜的抵抗力177

16.7细菌生物膜感染的治疗177

16.8细菌生物膜与工业177

16.9细菌生物膜与污水处理178

16.10细菌生物膜与其他生物178

17.1细菌的感觉器官179

第十七章 细菌的信号转导179

17.2细菌的信号转导系统180

17.3二元信号转导系统180

17.3.1信号转导模式184

17.3.1.1接受器186

17.3.1.2递质187

17.3.1.3感应子对转导活性的输入控制187

17.3.1.4递质的接受器的传导189

17.4信号转导系统和细菌的致病性189

17.4.1非侵袭性病原菌189

17.4.1.1大肠杆菌189

17.4.1.2霍乱弧菌192

17.4.2侵袭性病原菌194

17.4.2.1沙门氏菌和志贺氏菌194

17.4.2.2耶尔森氏菌195

17.5细菌的信息转导和疾病控制196

第十八章 毒力岛197

18.1毒力岛的概念及特征197

18.2已发现的毒力岛及其特点197

18.3毒力岛的结构特点及功能200

18.4毒力岛在细菌毒力进化中的作用202

18.5毒力岛研究的前景及其意义203

第十九章 细菌的分子病理学205

19.1细菌致病性的多因素本质和多阶段性206

19.2与细菌毒力因子有关的遗传物质207

19.2.1染色体207

19.2.2质粒208

19.2.3噬菌体208

19.3细菌对上皮细胞的粘附208

19.3.1甘露糖抗性粘附208

19.3.4菌毛与粘附素209

19.3.2大肠杆菌粘附的类型209

19.3.3粘附的机制209

19.4细菌对上皮细胞的侵袭211

19.4.1侵袭的种类212

19.4.2志贺氏菌侵入上皮细胞的机制212

19.4.2.1侵入上皮细胞212

19.4.2.2细胞器样的运动213

19.4.2.3细菌向周围细胞的扩散214

19.5与毒力有关的其他基因215

19.5.1志贺氏毒素215

19.5.2菌体抗原——LPS基因215

19.5.3超氧化物歧化酶基因216

19.5.4 iucABCD和intA基因216

19.6细菌的三型分泌系统216

19.7毒力基因表达的调控218

19.7.3virR基因220

19.7.4调节基因的相互作用220

19.7.1virF基因220

19.7.2virB基因220

19.8细菌的毒力岛221

19.9研究细菌毒力因子和致病机制的思路221

第二十章 细菌的超抗原224

20.1超抗原的由来224

20.2超抗原的特点224

20.3超抗原的微生物来源225

20.3.1病毒编码的超抗原225

20.3.2致热性毒素超抗原225

20.4超抗原引起的免疫反应226

20.4.5 T细胞与超抗原和常规抗原反应中的信号传导227

20.4.3“Vβ规则”的修饰227

20.4.4成龄动物注入超抗原后引起的T细胞缺失和无反应性227

20.4.2 T细胞受体的识别227

20.4.1与MHCII类分子结合227

20.4.6与非T细胞作用的直接效应228

20.5超抗原与疾病228

第二十一章 粘膜免疫与细菌感染230

21.1粘膜组织与粘膜免疫系统的组成230

21.2粘膜淋巴组织的结构231

21.2.1集合粘膜淋巴组织231

21.2.2弥散粘膜淋巴组织232

21.3粘膜组织中抗原的转运232

21.4粘膜淋巴组织的免疫应答和IgA抗体的生物学功能233

21.4.1粘膜淋巴组织的免疫应答233

21.4.2 IgA的结构234

21.4.3 IgA的生物学功能234

21.5.1.1粘附分子与定居235

21.5.1粘附定居于粘膜表面和产生外毒素235

21.5粘膜部位细菌的感染和保护性粘膜免疫应答235

21.5.1.2毒素236

21.5.1.3保护性免疫应答237

21.5.2侵袭和损伤局部粘膜组织237

21.5.2.1侵袭M细胞237

21.5.2.2诱导巨噬细胞凋亡237

21.5.2.3细胞间扩散238

21.5.2.4趋化细胞因子的释放238

21.5.2.5多形核细胞的移位239

21.5.2.6志贺氏毒素与内皮损伤239

21.5.2.7保护性免疫应答239

21.5.3侵袭进入粘膜组织和系统性播散239

21.5.3.1侵袭M细胞和上皮细胞240

21.5.3.2释放细胞因子240

21.5.3.5保护性免疫应答241

21.5.3.3感染后的沙门氏菌在巨噬细胞中存活241

21.5.3.4系统性播散241

第二十二章 细菌的进化243

22.1生命三域学说243

22.2古生菌域的基本特征和主要类群244

22.2.1嗜泉古生菌界(Crenarchaeota)244

22.2.2广域古生菌界(Euryarchaeota)244

22.2.3初生古生菌界(Korarchaeota)244

22.3古生菌与真核生物的“姊妹”进化关系245

22.4基因组时代有望提示生命的自然进化247

第二十三章 细菌学的生物信息学方面249

23.1生物信息学简介249

23.2常用的分子生物学软件和数据库250

23.2.1商业性软件250

23.2.2免费软件250

23.3.1MEDLINE数据库检索251

23.2.3免费序列数据库251

23.3文献检索及序列分析251

23.3.2中国生物医学文献数据库254

23.3.3序列数据库的检索254

23.3.4序列分析256

23.4医学分子细菌学部分杂志的网址259

第二十四章 细菌的菌苗262

24.1历史的回顾262

24.1.1死菌菌苗262

24.1.2减毒活菌苗262

24.1.3亚单位和类毒素菌苗262

24.1.4组合菌苗262

24.3菌苗设计的基本思路263

24.2.3其他表面成分263

24.2.2毒素263

24.2构建菌苗的基本元件263

24.2.1粘附因子263

24.3.1基因工程减毒菌苗——减法菌苗264

24.3.2基因工程重组活菌苗——加法菌苗264

24.3.3加减法264

24.3.4自然减毒菌苗264

24.4构建菌苗的手段264

24.4.1转座子264

24.4.3.2 TbyA系统265

24.4.4.嵌合鞭毛265

24.4.3.3 Ssb系统265

24.4.3.1 Asd系统265

24.4.3染色体-质粒致死平衡基因表达系统265

24.4.2自杀质粒265

24.4.5嵌合菌毛266

24.4.6表面抗原系统266

24.4.7蛋白质工程266

24.4.8佐剂266

24.4.9启动子的应用267

24.5菌苗的载体菌267

24.5.1沙门氏菌267

24.5.2卡介苗267

24.5.2.1分枝杆菌噬菌体衍生的基因转移系统267

24.5.2.2分枝杆菌质粒衍生的基因转移系统267

24.5.2.3同源重组基因转化系统267

24.6.2志愿者试验268

24.6.1动物试验268

24.6.3菌苗的现场考核268

24.6菌苗效果考核268

24.5.4其他268

24.5.3大肠杆菌268

第二十五章 细菌基因组学271

25.1细菌基因组学简介271

25.2细菌基因组序列测定的基本方法271

25.2.1序列测定271

25.2.2序列拼接272

25.3细菌基因组序列的分析273

25.4细菌基因组学的意义273

25.4.1加快发现重要的致病基因的速度273

25.4.2发现致病性细菌的特异DNA序列,提高临床诊断的效率和准确性274

25.4.3促进新药的发现和疫苗的发展274

25.4.4为人类认识遗传性疾病的机制提供线索274

第二十六章 细菌新病原276

26.1新病原的非独立性276

26.2新细菌病原的传播问题277

26.3新细菌病原的起源学说278

26.3.1基因突变学说278

26.3.2环境学说279

26.3.3存在学说280

26.4发现细菌新病原的几种方法281

第二十七章 细菌学新方法283

27.1细菌毒力基因的鉴定方法283

27.1.1实验菌株283

27.1.2动物模型284

27.1.3细菌毒力因子的鉴定284

27.1.3.1基因互补分析法285

27.1.3.2基因融合分析法285

27.1.3.3突变法287

27.1.3.4扣除杂交法292

27.1.4计算机在细菌毒力基因鉴定方面的应用292

27.2利用细菌16srRNA分析技术鉴定不能培养的病原性细菌293