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第1章 合成生物学1

1.1 概述1

1.1.1 合成生物学概念1

1.1.2 合成生物学基础1

1.2 合成生物的元器件3

1.2.1 基因元件3

1.2.2 生物元器件文库4

1.3 合成生物学的发展4

1.3.1 合成生物学发展的主要事件4

1.3.2 合成生物学的主要研究内容5

1.3.3 合成生物学的学术活动6

本章小结7

主要参考文献7

第2章 制药的工程生物系统8

2.1 大肠杆菌表达系统8

2.1.1 大肠杆菌的生物学特性8

2.1.2 常用蛋白质表达底盘菌株9

2.1.3 大肠杆菌的表达载体10

2.1.4 大肠杆菌表达系统的应用14

2.2 谷氨酸棒杆菌表达系统15

2.2.1 谷氨酸棒杆菌的生物学特性15

2.2.2 谷氨酸棒杆菌的表达载体16

2.2.3 谷氨酸棒杆菌表达系统的应用17

2.3 链霉菌表达系统17

2.3.1 链霉菌的生物学特性17

2.3.2 链霉菌的表达载体18

2.3.3 链霉菌表达系统的应用19

2.4 酵母表达系统20

2.4.1 酵母的生物学特性20

2.4.2 酵母的表达载体21

2.4.3 酵母表达系统的应用22

2.5 植物表达系统23

2.5.1 植物细胞的特点23

2.5.2 植物表达载体结构23

2.5.3 植物表达系统的应用25

2.6 动物表达系统25

2.6.1 制药动物细胞系25

2.6.2 动物表达载体25

2.6.3 动物表达系统的应用26

本章小结27

主要参考文献29

第3章 生物元器件的设计与表征31

3.1 基因转录装置与蛋白质翻译装置31

3.1.1 基因转录装置31

3.1.2 翻译装置34

3.2 RNA聚合酶的设计与表征36

3.2.1 T7 RNA聚合酶的正交转录设计36

3.2.2 T7 RNA聚合酶的合理使用38

3.2.3 全局转录装置工程39

3.2.4 RNA聚合酶的表征41

3.3 启动子与终止子的设计与表征41

3.3.1 启动子的组织结构42

3.3.2 启动子的设计48

3.3.3 启动子的表征50

3.3.4 终止子设计与表征52

3.4 核糖体结合位点和核糖体开关设计与表征54

3.4.1 核糖体结合位点的设计与表征54

3.4.2 核糖体开关的设计55

3.4.3 核糖体工程56

3.5 密码子的选择与目标基因设计57

3.5.1 基因组的密码子选择57

3.5.2 基因组的密码子使用62

3.5.3 目标基因的序列设计63

3.5.4 目标基因表达优化66

3.5.5 包含体的解决策略69

本章小结71

主要参考文献72

第4章 生物元器件的合成与组装76

4.1 DNA的化学合成76

4.1.1 DNA的构建单元76

4.1.2 DNA的化学合成后处理78

4.1.3 DNA的溶解和保存79

4.2 PCR与DNA组装79

4.2.1 PCR79

4.2.2 PCA84

4.2.3 重叠延伸PCR组装85

4.3 基于连接酶的离体组装85

4.3.1 常规酶切与连接组装86

4.3.2 同尾酶切与连接酶组装90

4.4 同源重组工程组装92

4.4.1 位点特异性重组组装93

4.4.2 大肠杆菌细胞内同源重组组装93

4.4.3 酵母细胞内同源重组组装95

本章小结97

主要参考文献98

第5章 代谢途径工程制药100

5.1 莽草酸途径工程100

5.1.1 莽草酸的生物合成途径100

5.1.2 酪氨酸的途径工程102

5.1.3 苯丙氨酸及其衍生物途径工程106

5.2 聚酮药物途径工程106

5.2.1 聚酮生物合成途径107

5.2.2 链霉菌合成聚酮类药物116

5.2.3 大肠杆菌合成Ⅰ型聚酮120

5.2.4 大肠杆菌合成Ⅱ型聚酮125

5.2.5 大肠杆菌合成Ⅲ型聚酮126

5.3 萜类药物途径工程130

5.3.1 萜类药物的生物合成途径130

5.3.2 萜类药物的生物合成132

5.3.3 酵母合成氢化可的松135

5.3.4 微生物合成紫杉二烯136

5.3.5 大肠杆菌合成青蒿二烯137

5.3.6 酿酒酵母合成青蒿酸140

本章小结142

主要参考文献143

第6章 基因组工程制药146

6.1 基因组编辑技术146

6.1.1 多重自动化基因组工程146

6.1.2 接合组装基因组工程147

6.1.3 动物细胞基因组编辑技术148

6.2 合成基因组150

6.2.1 合成基因组的设计150

6.2.2 合成疫苗151

6.2.3 合成细菌基因组154

6.2.4 合成细菌156

6.2.5 合成酿酒酵母基因组157

6.3 最小基因组工厂160

6.3.1 最小基因组工厂的概念160

6.3.2 最小基因组细菌161

6.3.3 最小基因组链霉菌161

6.3.4 最小基因组酵母162

本章小结162

主要参考文献163

第7章 生物酶催化制药164

7.1 固定化酶制药165

7.1.1 酶固定化技术的发展165

7.1.2 固定化酶反应器及其特点167

7.1.3 固定化酶制药实例167

7.2 酶法拆分制药171

7.2.1 脂肪酶手性拆分171

7.2.2 环氧化物水解酶手性拆分175

7.2.3 内酯水解酶手性拆分176

7.2.4 腈水合酶手性拆分177

7.3 酶法合成手性制药178

7.3.1 不对称还原制备手性醇178

7.3.2 不对称还原胺化制备药物中间体185

7.3.3 腈类化合物的生物转化187

7.3.4 他汀类药物关键中间体的酶法制备188

7.4 酶催化合成β-内酰胺抗生素195

7.4.1 β-内酰胺类抗生素195

7.4.2 青霉素酰化酶196

7.4.3 头孢菌素C酰化酶196

7.4.4 α-氨基酸酯水解酶199

本章小结199

主要参考文献200

第8章 固相化学合成制药203

8.1 固相化学合成技术的发展203

8.1.1 固相合成的基本原理203

8.1.2 过渡金属催化的应用205

8.1.3 寡糖的合成与分混式合成212

8.1.4 组合化学合成与天然产物合成214

8.2 固相化学合成多肽216

8.2.1 固相合成多肽的基本过程217

8.2.2 C端氨基酸与功能性载体的键合217

8.2.3 保护基220

8.2.4 缩合剂225

8.2.5 肽链的组装与释放231

8.3 固相化学合成环肽234

8.3.1 均环肽的合成234

8.3.2 杂环肽的合成240

8.3.3 影响环肽合成的因素246

8.4 固相化学合成核酸247

8.4.1 固相合成核酸的基本过程248

8.4.2 载体与3＇端羟基的键合249

8.4.3 核酸的保护基249

8.4.4 活化剂257

8.4.5 肽核酸的合成261

本章小结263

主要参考文献264

第9章 化学药物合成新技术268

9.1 流动化学技术制药268

9.1.1 流动化学原理268

9.1.2 流动化学合成小分子药物269

9.1.3 流动化学全合成天然产物273

9.2 手性记忆技术制药280

9.2.1 手性记忆的原理280

9.2.2 手性记忆合成α-取代氨基酸衍生物282

9.2.3 手性记忆用于分子内的环化反应283

9.2.4 手性记忆用于Aldol反应284

9.2.5 手性记忆用于自由基反应286

9.2.6 手性记忆用于重排反应288

9.2.7 手性记忆用于全合成天然产物290

9.3 仿生合成制药290

9.3.1 仿生合成原理290

9.3.2 仿生全合成flinderoles291

9.3.3 仿生合成长春氟宁292

9.4 串联反应与多组分反应制药294

9.4.1 串联反应294

9.4.2 多组分反应298

本章小结300

主要参考文献300