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1 绪言1

1.1 生物信息学的发展历史1

1.2 本书内容简介3

1.3 贯穿本书的例子4

2 序列数据资源6

2.1 分子生物学数据库6

2.2 序列数据存储格式9

2.3 核酸序列数据库14

2.3.1 GenBank数据库14

2.3.2 RefSeq数据库20

2.3.3 EPD数据库21

2.4 蛋白质序列数据库22

2.4.1 UniProt简介22

2.4.2 UniProtKB数据库22

2.5 基因组数据资源27

2.5.1 基础知识27

2.5.2 不同物种的基因组数据库29

2.5.3 人类基因组数据库33

2.6 数据的检索与获取44

2.6.1 检索工具44

2.6.2 获取序列数据的例子46

思考题50

3 序列比对与比对搜索51

3.1 基本概念51

3.1.1 比对序列的选择：核苷酸序列还是蛋白质序列51

3.1.2 同源性、相似性和一致性51

3.1.3 空位54

3.1.4 多序列比对54

3.2 Dayhoff模型：可接受点突变57

3.2.1 PAM1矩阵59

3.2.2 PAM250和其他PAM矩阵60

3.2.3 从突变概率矩阵到对数比值打分矩阵61

3.2.4 双序列比对中PAM矩阵的实际有用性63

3.2.5 PAM矩阵的重要替代者：BLOSUM打分矩阵64

3.2.6 双序列比对和检测限度65

3.3 比对算法：全局和局部66

3.3.1 全局序列比对：Needleman-Wunsch算法67

3.3.2 局部比对：Smith-Waterman算法71

3.3.3 Smith-Waterman算法的快速和启发式版本73

3.4 双序列比对的显著性74

3.4.1 双序列比对统计显著性检验75

3.4.2 全局比对的统计显著性75

3.4.3 局部比对的统计显著性76

3.5 局部比对搜索基本工具BLAST76

3.5.1 BLAST搜索的关键步骤77

3.5.2 BLAST算法：列表、扫描、延伸80

3.5.3 BLAST算法的统计学和E值82

3.5.4 BLAST的各类分值83

3.5.5 BLAST搜索示例：应用搜索原则85

3.5.6 BLAST搜索示例：多结构域蛋白的搜索90

3.5.7 BLAST搜索示例：改变打分矩阵94

3.6 寻找远缘相关的蛋白质：PSI-BLAST98

3.6.1 基本步骤98

3.6.2 PSI-BLAST的结果评估100

3.6.3 PSI-BLAST的错误：破坏的问题101

3.7 模式识别BLAST（PHI-BLAST）101

3.8 用BLASf来发现新基因103

思考题104

4 基因组结构注释105

4.1 引言105

4.1.1 基因及其结构105

4.1.2 基因结构预测概述107

4.2 基于EST序列数据识别基因结构109

4.2.1 判别基因序列的真实EST匹配的措施110

4.2.2 真实EST匹配的识别流程112

4.2.3 确定EST对应的基因结构114

4.3 基因结构预测的统计学建模方法114

4.3.1 基于多级优化预测基因结构的基本思想115

4.3.2 基因结构的分级建模115

4.3.3 基因结构预测的动态规划算法119

4.3.4 基于统计学方法预测基因结构的效果120

4.4 基因组结构的自动注释121

4.4.1 Ensembl的基因组注释流程121

4.4.2 Ensembl自动注释结果与人工注释结果比较122

思考题123

5 分子系统发生分析124

5.1 分子水平的进化介绍124

5.1.1 问题的历史起源124

5.1.2 分子钟125

5.2 基本概念126

5.2.1 系统发生树的基本概念126

5.2.2 直系同源和旁系同源128

5.3 分子系统发生树的构建128

5.3.1 选择可供分析的序列128

5.3.2 多序列比对129

5.3.3 构建系统发生树131

5.3.4 方法的选取147

5.3.5 常用分析软件147

思考题148

6 蛋白质结构149

6.1 蛋白质结构149

6.2 蛋白质结构数据库和结构可视化150

6.2.1 PDB数据库150

6.2.2 蛋白质结构家族分类数据库154

6.2.3 蛋白质结构的可视化156

6.3 蛋白质结构分析157

6.3.1 蛋白质结构比对157

6.3.2 结构模型品质的分析159

6.3.3 蛋白质内部相互作用分析160

6.3.4 溶剂可接近表面的计算及分析161

6.3.5 功能位点的分析162

6.4 蛋白质结构预测163

6.4.1 蛋白质结构比较建模163

6.4.2 蛋白质结构从头预测方法168

6.4.3 二级结构预测168

6.4.4 结构预测的策略169

思考题170

7 蛋白质序列分析与功能预测171

7.1 引言171

7.2 功能描述172

7.2.1 基因本体173

7.2.2 利用GO术语的功能注释175

7.3 基于序列相似性的功能预测178

7.3.1 基本预测方法178

7.3.2 分析与讨论182

7.3.3 蛋白质家族与序列的相似性聚类183

7.4 基于蛋白质信号的功能预测184

7.4.1 蛋白质信号185

7.4.2 信号的描述188

7.4.3 蛋白质模体、结构域和家族数据库193

7.4.4 分析与讨论198

7.5 基于蛋白质序列特征的功能预测198

7.5.1 序列的理化性质198

7.5.2 跨膜与卷曲螺旋分析200

7.5.3 蛋白质翻译后修饰分析202

7.5.4 亚细胞定位预测204

7.5.5 基于序列特征的蛋白质分子功能预测205

7.6 功能预测的其他思路205

思考题207

8 微阵列数据分析208

8.1 微阵列208

8.1.1 微阵列实验过程208

8.1.2 微阵列制备209

8.1.3 杂交方式209

8.1.4 图像分析210

8.1.5 数据标准化210

8.1.6 基因表达矩阵211

8.1.7 基因表达数据分析211

8.2 数据预处理211

8.2.1 全局归一化212

8.2.2 散点分析212

8.2.3 数据全局归一化中的局部归一化214

8.3 差异表达基因的检测215

8.3.1 基本检验方法215

8.3.2 分析实例217

8.3.3 疾病基因表达谱差异分析221

8.4 微阵列数据的分类分析方法222

8.4.1 聚类分析223

8.4.2 分类分析232

8.5 构建基因调控网络232

8.5.1 基因调控网络的简单例子233

8.5.2 微分方程模型235

8.5.3 布尔网络模型236

8.5.4 贝叶斯网络模型237

8.6 微阵列数据与分析软件238

8.6.1 数据交换标准238

8.6.2 微阵列数据库239

8.6.3 微阵列数据分析流程242

8.6.4 微阵列数据分析工具244

思考题247

9 蛋白质组数据分析249

9.1 二维凝胶电泳数据分析249

9.1.1 二维凝胶电泳原理249

9.1.2 二维凝胶电泳数据及其应用250

9.2 蛋白质质谱数据分析253

9.2.1 质谱技术253

9.2.2 蛋白质的质谱分析255

9.3 蛋白质互作生物信息学256

9.3.1 亲和层析和质谱256

9.3.2 酵母双杂交系统257

9.3.3 蛋白质-蛋白质互作预测258

9.3.4 蛋白质相互作用数据库260

9.4 分析细胞通路的生物信息学方法261

思考题263

10 疾病相关研究265

10.1 疾病基因相关研究的概述265

10.2 疾病相关的数据资源266

10.2.1 人类在线孟德尔遗传数据库266

10.2.2 遗传关联数据库270

10.2.3 人类基因突变数据库272

10.2.4 癌症数据库273

10.2.5 单核苷酸多态性数据库274

10.3 疾病基因发现276

思考题280

11 SNP芯片及深度测序数据分析281

11.1 SNP简介281

11.2 结构变异282

11.3 SNP实验简介283

11.3.1 Illumina芯片283

11.3.2 Affymetrix芯片285

11.4 深度测序技术286

11.5 序列数据基本格式288

11.5.1 FASTQ289

11.5.2 SAM和BAM290

11.5.3 BED291

11.5.4 VCF292

11.6 实例数据分析292

11.6.1 利用深度测序发现SNV293

11.6.2 利用SNP芯片检测拷贝数变异294

思考题296

参考书目297