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目录1

第一章　绪论1

一、验证的概念与内涵2

二、验证的类型2

三、药品微生物检测验证的特点与影响因素3

（一）微生物学检测对象的特点4

（二）微生物学检测的特点4

（三）微生物学检测的影响因素5

四、药品微生物检测验证技术的内容5

第二章　微生物检测实验室的设施与设备验证7

一、实验室设施与验证7

（一）洁净室（无菌室）8

（二）毒菌种处理和微生物鉴别局部100级控制室11

（三）抗生素微生物检定、细菌内毒素检查、抑菌实验的半无菌室12

（四）其他室（培养室，试液及培养基的配制室或灭菌室，器皿洗涤、烘干室，实验室，办公休息室）12

二、实验室设备与验证12

（一）仪器设备的管理原则13

（二）实验室设备的质量保证和管理要求14

（三）超净工作台的监控规程与使用指南22

三、实验室操作所用玻璃器具（容器）的校正（验证）23

（一）容量瓶容积的校正23

（二）移液管（刻度管）容积的校正24

（三）滴定管容积的校正24

（四）校正容量仪器时的注意事项25

（六）微量加样器的校验26

（五）常见容量仪器的容量允差26

第三章　微生物检测用标准物质的使用及管理28

一、概述28

（一）标准品或对照品的来源28

（五）定期对标准品或对照品进行抽样检查29

二、抗生素标准品29

（六）特殊的标准品——菌种29

（一）使用与保存29

（四）标准品或对照品的销毁及使用记录29

（三）标准品或对照品的存储和领用29

（二）标准品或对照品的保管29

（二）效价复核30

（三）效价复核数据的统计学分析实例32

（四）效价复核数据的计算机统计处理35

三、微生物菌种的使用、保存与管理、验证36

（一）制定菌种使用、保藏管理程序36

（二）严格控制菌种的传代、做好保藏工作37

（三）常用菌种保藏方法38

（四）菌种保藏标签的规范与要求40

（五）严格菌种的质量控制，确保菌种的质量40

（六）菌种处理的注意事项与有关记录41

四、细菌内毒素标准品与鲎试剂43

（一）细菌内毒素国家标准品和工作标准品43

（二）细菌内毒素验证品44

（三）凝胶鲎试剂灵敏度复核46

（四）光度法标准曲线的可靠性试验49

第四章　消毒剂的使用及效力验证51

一、消毒剂与灭菌剂的划分51

（一）卫生处理与卫生洗涤剂51

（二）消毒与消毒剂51

（三）灭菌与灭菌剂52

二、微生物对消毒因子的敏感性52

三、消毒剂的效力等级与消毒效力评价52

（五）水53

（四）表面活性剂和金属离子53

（三）有机物53

（二）温度53

（一）pH53

四、影响消毒剂效力的主要因素53

五、消毒剂的作用方式54

（一）使蛋白质变性、凝固54

（二）破坏或损伤细胞膜54

（三）阻断食物摄取和废物排泄54

（四）钝化关键酶的活性54

六、细菌对消毒剂的耐受性55

（一）具耐受性的细菌和不能完全致死的消毒剂剂量55

（二）分泌多聚糖样物质黏附细菌，共同形成生物膜55

（三）清洁剂之间的交互作用钝化消毒剂效力55

（一）醇类56

七、消毒剂的选择和交替使用56

八、制药工业常用的消毒剂56

（二）酚类化合物57

（三）季铵盐类化合物57

（四）液体灭菌剂和杀芽孢剂57

九、消毒剂的效力确认59

（一）确认时需要考虑的因素60

（二）现场考察60

（三）实验室考察60

（四）定量悬浮试验61

（五）载体浸泡定量试验63

十、消毒剂稀释液的效期确认63

（一）验证原理64

（二）验证材料64

十一、培训和安全教育64

十二、消毒剂消毒效果验证实验（定量悬浮试验）实例64

（三）验证方法（定量悬浮试验）65

第五章　培养基、缓冲液、稀释剂、淋洗液和试剂的验证67

一、培养基的概念与分类67

二、培养基的制备、融化程序的确认及注意事项67

（一）培养基的制备67

（二）培养基融化程序的确认68

（三）培养基制备应注意事项69

三、培养基的储存70

（一）外观检查71

四、培养基的质量控制71

（二）pH检查72

（三）培养基的无菌性检查72

（四）培养基的灵敏度检查（促菌生长性）72

五、染色液与各种生化反应试液的验证79

六、缓冲液、稀释液与淋洗液81

（一）无菌检查用稀释液、淋洗液及其制备方法81

（二）微生物限度检查用稀释剂及其制备方法82

七、文件管理与标签82

八、有效期的确认83

九、培养基灵敏度的验证试验实例84

（一）无菌检查培养基灵敏度的验证试验实例84

（二）微生物限度检查培养基灵敏度的验证试验实例85

附一　无菌检查用培养基及其制备方法88

附二　微生物限度检测用培养基及其制备方法89

附三　微生物限度检测用试药、试液与指示液92

附四　抗生素效价测定用培养基及灭菌缓冲液的制备方法94

附五　微生物检测用生化试验培养基及试剂的制备方法96

附六　微生物检测用试液、指示液、染色液的配制及染色法99

第六章　灭菌法101

一、灭菌方法101

（一）湿热灭菌法102

（二）干热灭菌法103

（三）辐射灭菌法103

（五）过滤除菌法104

（四）气体灭菌法104

二、生物指示剂105

（六）无菌生产工艺105

（一）制备生物指示剂用微生物的基本要求106

（二）生物指示剂的制备106

（三）生物指示剂的应用106

（四）常用生物指示剂106

三、湿热灭菌法验证试验实例107

（一）产芽孢梭菌芽孢-生物指示剂验证乳剂类产品的灭菌工艺实例107

（二）生物指示剂验证实例109

（三）常用消毒灭菌效果评价实验操作实例109

第七章　药品微生物检验方法的验证111

（二）验证用微生物接种液的制备112

一、确保药品微生物检测方法验证准确性的关键因素112

（一）验证实验用微生物的种类及其生理特性112

（三）验证试验条件113

二、验证试验的原理与方法116

（一）验证的原理116

（二）验证的合格标准116

（三）药品无菌检查方法的验证117

（四）药品细菌、霉菌及酵母菌计数检查方法的验证118

（五）药检控制菌检查法的验证119

（六）药检中各控制菌检测的注意事项120

三、验证实验结果的评价与报告122

实例（一）氟喹诺酮类药物的无菌检查方法验证123

四、验证实验实例123

实例（二）××注射液的无菌检查（薄膜过滤法）方法的验证方案示例126

实例（三）微生物限度检查方法（平皿菌落计数法）的验证方案示例129

实例（四）大肠埃希菌检查方法的验证方案示例132

第八章　微生物检测数据的趋势分析和统计处理134

一、检测数据的趋势分析134

（一）检测数据趋势分析的目的134

（二）微生物检测进行趋势分析的常规项目134

（三）趋势分析的意义134

二、微生物检测数据的统计处理135

（一）统计学常用的变异指标数值136

（二）正态（常态）分布（曲线）137

（三）t检验与t分布139

（四）F检验（方差分析）141

（五）X2（读作卡方）分析142

三、制备趋势分析图进行分析144

四、微生物检测数据的统计处理146

（一）特异反应检测值的剔除146

（二）t检验实例148

（三）F检验实例149

（四）X2检验实例152

（五）试验结果的合并计算153

五、统计例题的微机运算157

（一）配对试验t检验微机运算158

（二）多因素F检验微机运算159

（三）配对试验X2（卡方）检验162

（四）量反应平行线测定随机区组设计（3．3）法的微机运算163

（五）常规检定中的合并计算微机运算168

六、微生物检测数据分析应注意的问题172

第九章　有关微生物检测（查）的操作方法173

一、抗生素微生物检定173

（一）管碟法173

（二）浊度法176

二、细菌内毒素检查179

（一）凝胶法操作180

（二）凝胶半定量试验183

（三）光度测定法操作183

三、无菌检查186

（一）薄膜过滤法188

（二）直接接种法189

（三）无菌检查结果判断190

四、微生物限度检查191

（一）供试液的制备191

（二）细菌、霉菌及酵母菌计数192

（三）控制菌检查193

（四）微生物限度检查结果判断199

附（一）《中国药典》（2005年版）（一部）微生物限度标准200

附（二）《中国药典》（2005年版）（二部）微生物限度标准201

五、鲜乳中抗生素残留量检验202

参考文献203