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第1章　药物、生物制剂与生物药物1

1.1 药品简介1

1.2 生物药物与药物生物技术2

1.3　制药工业历史3

1.4　生物药物时代4

1.5 生物药物：现状与前景7

1.6 生物来源的传统药物9

1.6.1 动物来源的药物9

1.6.2 植物来源的药用物质17

1.6.3 微生物来源的药物21

1.7 结语24

进一步阅读材料25

第2章　药物开发过程27

2.1 药物发现28

2.1.1 基因组学及相关技术对药物发现的影响28

2.1.2 植物作为药物来源33

2.1.3 微生物药物34

2.1.4 合理药物设计34

2.1.5 药物发现的组合方法35

2.1.6　初始产品描述38

2.2 专利39

2.2.1 什么是专利以及什么可以申请专利？39

2.2.2 专利类型40

2.2.3　专利申请40

2.2.4 生物技术专利41

2.3 生物药物的递送42

2.3.1 口腔递送系统42

2.3.2 肺部递送43

2.3.3　鼻、黏膜和皮肤穿透递送系统44

2.4　临床前试验44

2.4.1 药代动力学和药效学45

2.4.2 毒性研究45

2.4.3 生殖毒性和致畸性46

2.4.4　致突变性、致癌性及其他试验46

2.5 临床试验47

2.5.1 临床试验设计48

2.5.2　试验规模和研究群体48

2.5.3 随机对照研究49

2.5.4　其他试验设计49

2.6　管理机构的作用和职能50

2.6.1 美国食品药品管理局51

2.6.2 欧洲法规54

2.6.3 日本的药品注册57

2.6.4 药品批准的世界协调58

2.7 结语58

进一步阅读材料58

第3章　药品制造过程61

3.1 国际药典61

3.1.1 马丁代尔药典——特别药典61

3.2　优良药品制造规范指南63

3.3 药品制造车间64

3.3.1 洁净间64

3.3.2 清洁、净化和消毒（CDS）66

3.3.3 一般制造区的清洁、净化和消毒67

3.3.4　加工仪器的清洁、净化和消毒67

3.3.5 生物制药的制造用水69

3.3.6 纯净水和注射用水的制备69

3.3.7　注射用水输送系统71

3.3.8 文件72

3.3.9 制造规格73

3.3.10 制造方案、工艺和包装说明73

3.3.11 记录73

3.3.12 制造记录73

3.4　生物药物的来源74

3.4.1 大肠杆菌作为重组治疗性蛋白质制造的来源74

3.4.2 在动物细胞系统中表达重组蛋白质77

3.4.3　其他制造系统：酵母77

3.4.4　真菌制造系统77

3.4.5　转基因动物78

3.4.6 转基因植物81

3.4.7 昆虫细胞表达系统82

3.5 终产品的制造83

3.5.1 细胞库系统83

3.5.2 上游过程84

3.5.3　微生物细胞的发酵86

3.5.4 哺乳动物细胞培养系统87

3.5.5 下游工艺88

3.5.6 成品配方92

3.5.7 改变蛋白质生物活性的影响因素92

3.5.8 蛋白质降解93

3.5.9　蛋白质脱酰胺作用93

3.5.10 氧化和二硫化物转换94

3.5.11 糖蛋白糖基化模式的改变95

3.5.12　在终产物中加入稳定剂97

3.5.13 终产品的灌装98

3.5.14　冷冻干燥100

3.5.15 加贴标签和包装102

3.6　终产品的分析102

3.6.1 蛋白质类污染物102

3.6.2 从产品中去除蛋白质修饰体103

3.6.3　产品的功效103

3.6.4　蛋白质浓度的确定105

3.6.5 蛋白质类杂质的检测105

3.6.6 毛细管电泳107

3.6.7 高压液相层析（HPLC）107

3.6.8　质谱（MS）108

3.6.9 免疫学方法检测污染物109

3.6.10　氨基酸组成分析109

3.6.11 肽谱110

3.6.12　N末端序列110

3.6.13 二级和三级结构的分析112

3.6.14 内毒素和其他热原类污染物112

3.6.15 内毒素分子112

3.6.16 热原检测113

3.6.17　DNA116

3.6.18 细菌和病毒污染116

3.6.19　病毒检测117

3.6.20　其他污染118

3.6.21　认证研究118

进一步阅读材料120

第4章　细胞因子：干扰素家族122

4.1 细胞因子122

4.1.1 细胞因子受体125

4.1.2 细胞因子作为生物药物126

4.2　干扰素127

4.2.1 IFN-α的生物化学128

4.2.2　IFN-β128

4.2.3　IFN-γ128

4.2.4　IFN信号转导129

4.2.5 干扰素受体129

4.2.6　JAK-STAT通路129

4.2.7 干扰素JAK-STAT通路131

4.2.8 干扰素的生物活性132

4.2.9　eIF-2α蛋白激酶体系134

4.2.10　干扰素生物技术135

4.2.11 IFN-α的生产和医疗应用136

4.2.12　IFN-β的医疗应用138

4.2.13 IFN-γ的医疗应用139

4.2.14　干扰素毒性141

4.2.15 其他IFN141

4.3　结语142

进一步阅读材料142

第5章 细胞因子：白介素与肿瘤坏死因子145

5.1 白介素2146

5.1.1　IL-2的生产148

5.1.2　IL-2与癌症治疗149

5.1.3　IL-2与感染性疾病150

5.1.4　安全性问题150

5.1.5 IL-2活性的抑制151

5.2 白介素1151

5.2.1 IL-1的生物学活性152

5.2.2　IL-1生物技术153

5.3 白介素3：生物化学与生物技术153

5.4 白介素4154

5.5 白介素6155

5.6 白介素11157

5.7 白介素5158

5.8 白介素12159

5.9 肿瘤坏死因子161

5.9.1　TNF生化161

5.9.2　TNF-α的生物学活性162

5.9.3　免疫和炎症162

5.9.4 TNF受体163

5.9.5 TNF：治疗方面164

进一步阅读材料165

第6章　造血生长因子167

6.1 白介素作为造血生长因子169

6.2 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）169

6.3 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）170

6.4 粒细胞－巨噬细胞－集落刺激因子（GM-CSF）170

6.5 CSF的临床应用171

6.6 白血病抑制因子（LIF）173

6.7 促红细胞生成素（EPO）173

6.7.1 EPO受体和信号转导174

6.7.2 EPO生成的调节175

6.7.3 EPO的治疗用途176

6.8　血小板生成素179

进一步阅读材料180

第7章　生长因子182

7.1 生长因子与创伤愈合183

7.2 胰岛素样生长因子（IGF）184

7.2.1 IGF生物化学184

7.2.2　IGF受体184

7.2.3　IGF结合蛋白185

7.2.4 生物学作用186

7.2.5　IGF与胚胎发育186

7.2.6　IGF与生长186

7.2.7 肾脏和生殖作用187

7.2.8 神经元和其他作用188

7.3 表皮生长因子（EGF）188

7.3.1 EGF受体189

7.4 血小板源性生长因子（PDGF）190

7.4.1 PDGF受体和信号转导190

7.4.2　PDGF与创伤愈合191

7.5 成纤维细胞生长因子（FGF）191

7.6 转化生长因子（TGF）193

7.6.1 TGF-α193

7.6.2 TGF-β193

7.7 神经营养因子194

7.7.1 神经营养蛋白195

7.7.2 神经营养蛋白受体196

7.7.3 神经营养蛋白低亲和力受体197

7.7.4 睫状神经营养因子和胶质细胞系源性神经营养因子197

7.8　神经营养因子和神经退行性变疾病197

7.8.1 肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和周围神经病变198

7.8.2 神经营养因子和脑部神经退行性变疾病198

进一步阅读材料199

第8章　治疗用激素201

8.1　胰岛素201

8.1.1　糖尿病202

8.1.2　胰岛素分子203

8.1.3　胰岛素受体与信号转导204

8.1.4　胰岛素产品205

8.1.5 猪胰岛素的酶转化207

8.1.6 重组DNA技术制备胰岛素产品208

8.1.7 胰岛素产品配方210

8.1.8　基因工程胰岛素211

8.1.9　胰岛素的其他用药方法213

8.1.10 用胰岛素合成细胞治疗糖尿病213

8.2　胰高血糖素213

8.3　人生长激素（hGH）215

8.3.1 生长激素释放因子（GHRF）与抑制因子（GHRIF）215

8.3.2　GH受体216

8.3.3　GH的生理作用216

8.3.4　GH的治疗作用217

8.3.5 重组hGH（rhGH）与垂体性矮小218

8.3.6 先天性身材矮小与特纳综合征218

8.3.7　hGH的代谢作用218

8.3.8　GH、泌乳与排卵219

8.4　促性腺激素219

8.4.1 促卵泡激素（FSH）、黄体激素（LH）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）220

8.4.2　妊娠母马血清促性腺激素（PMSG）223

8.4.3　抑制素与刺激素223

8.4.4　LHRH及其对促性腺激素的调节作用225

8.4.5 促性腺激素在医学与兽医学方面的应用225

8.4.6　FSH、LH和hCG的来源与医学应用225

8.4.7 重组促性腺激素227

8.4.8　促性腺激素在兽医学中的应用228

8.4.9 促性腺激素释放激素（GnRH）228

8.4.10　其他批准用于临床的重组激素229

8.5　结语230

进一步阅读材料231

第9章　血液制品和治疗性酶233

9.1　疾病传播233

9.2　全血234

9.3　血小板和红细胞234

9.4　血液代用品235

9.4.1　右旋糖酐235

9.5 白蛋白236

9.5.1 明胶蛋白237

9.5.2　携氧血液替代品237

9.6 止血238

9.6.1　凝集通路238

9.6.2　凝血途径的终末步骤240

9.6.3　凝血障碍243

9.6.4 因子Ⅷ和血友病243

9.6.5 因子Ⅷ的生产244

9.6.6 因子Ⅸ、Ⅶa和Ⅷ246

9.6.7　抗凝剂246

9.6.8　抗凝血酶251

9.6.9　溶栓剂252

9.6.10　治疗用酶257

9.6.11 超氧化物歧化酶262

进一步阅读材料265

第10章　抗体、疫苗和佐剂267

10.1 多克隆抗体制剂267

10.1.1 抗D免疫球蛋白269

10.1.2 正常人免疫球蛋白270

10.1.3 乙型肝炎和破伤风免疫球蛋白270

10.1.4 抗蛇毒素及抗蜘蛛毒素270

10.2　单克隆抗体271

10.2.1 杂交瘤技术制备单克隆抗体271

10.2.2 抗体筛选：噬菌体展示技术273

10.2.3 单克隆抗体的治疗应用274

10.2.4　肿瘤免疫276

10.2.5 鼠源单抗的抗原性283

10.2.6 嵌合抗体和人源化抗体284

10.2.7　抗体片段286

10.2.8 单克隆抗体的其他治疗性应用286

10.3　疫苗技术287

10.3.1　传统疫苗制剂288

10.3.2　基因工程对疫苗技术的影响291

10.3.3 艾滋病疫苗的开发295

10.3.4 正在进行临床试验的AIDS疫苗296

10.3.5　肿瘤疫苗298

10.3.6 重组兽用疫苗298

10.3.7　佐剂技术298

10.3.8　佐剂作用模式299

进一步阅读材料302

第11章　核酸治疗305

11.1　基因治疗305

11.1.1 基因治疗的基本方法306

11.1.2　其他一些问题307

11.1.3 基因治疗中应用的载体308

11.1.4 质粒DNA的制造315

11.1.5 基因治疗与遗传性疾病317

11.1.6 基因治疗与癌症319

11.1.7 基因治疗与AIDS320

11.1.8　DNA疫苗320

11.1.9 基因治疗：其他一些考虑321

11.2　反义技术321

11.2.1 反义寡核苷酸322

11.2.2 寡核苷酸的用途、优点和不足323

11.2.3 寡核苷酸的递送与细胞摄取324

11.2.4 寡核苷酸的制备324

11.2.5 获批反义药物——Vitravene324

11.2.6　反基因序列与核酶325

11.3　结语325

进一步阅读材料326

附录1 美国与欧盟批准的生物技术药物328

附录2　部分生物制药业相关的网址334

1．部分生物技术／制药／医学组织机构334

2．规章法规及联合体的站点334

3．部分生物制药公司335

4．蛋白质和基因335

附录3　经欧洲委员会准许，选自欧洲药典的两则专论337

Ⅰ 重组DNA技术产品337

Ⅱ 干扰素α2浓缩液340

附录4 人用生物药物产品的制造344