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第1篇　基础技术3

1　生物信息学：基因组到药物的桥梁3

1.1　疾病的分子基础3

1.2　疾病治疗的分子途径7

1.3　寻找蛋白质靶点8

1.3.1 基因组学与蛋白质组学10

1.3.2　基因／蛋白质所能提供的信息10

1.4　药物开发11

1.5　生物信息学的概貌12

1.5.1 生物信息学的内在属性14

1.6　生物信息学的扩展属性16

1.6.1　基本贡献：分子生物学数据库和基因组比较16

1.6.2　应用之一：基因和蛋白质表达数据17

1.6.3　应用之二：药物筛选18

1.6.4　应用之三：遗传变异18

参考文献19

2.1 引言20

2　序列分析20

2.2　序列分析21

2.2.1　二级结构预测22

2.3　双重序列比对24

2.3.1　点阵作图法24

2.3.2　序列比对25

2.4　数据库检索Ⅰ：单一序列的启发式算法28

2.5　比对与相似性搜索的统计31

2.6　多重序列比对33

2.7　多重比对和数据库搜索35

2.8　蛋白质家族和蛋白质结构域36

2.9　结论37

参考文献37

3　真核基因的结构、性质以及计算识别42

3.1　真核基因的结构特点42

3.2　哺乳类动物基因组中拼接位点的分类44

3.3　识别功能信号的方法47

3.3.1　搜寻保守序列的非随机的相似性47

3.3.2　位点特异性识别器49

3.3.4　基于框架特异性的蛋白编码区识别方法51

3.3.3　内容特异性测定方法51

3.3.5　精确性量度52

3.3.6　线性辨识分析的应用52

3.3.7　供体受体拼接位点的预测53

3.3.8　人类DNA中启动子序列的识别56

3.3.9　poly（A）位点的预测58

3.4　基因识别方法61

3.5　用于多基因预测的差异分析概率法61

3.5.1　使用HMM的多基因预测方法62

3.5.2　基于模式的多基因预测方法64

3.5.3　基因识别程序的准确性67

3.5.4　利用蛋白质或EST相似性信息来改进基因预测69

3.6　基因组测序计划所产生序列的注释70

3.7　InfoGene：已知基因和预测基因的数据库72

3.8　预测的基因功能分析和确证74

3.9　基因发现与功能位点预测的常用网址76

致谢76

参考文献77

4.2　调控区域的主要功能82

4.1 真核基因组中调控区域的主要特征82

4　分析基因组中的调控区域82

4.2.1　转录因子结合位点（TF-位点）83

4.2.2　序列特征83

4.2.3　结构元件83

4.2.4　调控区域的组织原则83

4.2.5　用于分析和检查调控区域的生物信息学模型87

4.3　元件检测的方法88

4.3.1　转录因子结合位点的检测88

4.3.3　其他元件的检测89

4.3.2　结构元件的检测89

4.4　调控区域的分析90

4.4.1　训练集的选择90

4.4.2　统计学和生物学显著性90

4.4.3　上下文依赖性91

4.5　调控区域的检测方法91

4.5.1　调控区域的类型92

4.5.2　调控序列的识别方法93

4.6　大的基因组序列分析97

4.6.2　长的上下文序列98

4.6.1　灵敏度与特异性的平衡98

4.6.3 比较基因组学的特征99

4.6.4　基于高通量方法的数据集分析99

4.7　结论99

参考文献100

5　生物学和医学中的同源模建103

5.1 引言103

5.1.1　同源模建的概念103

5.1.2　同源蛋白是如何产生的？104

5.1.3　同源模建的目的105

5.1.4　基因组计划的影响106

5.2　数据输入107

5.3　方法109

5.3.1　在不同层次的复杂性上模建109

5.3.2　环模建110

5.3.3　侧链模建119

5.3.4　完整模建的方法127

5.4.1　靶蛋白的范围129

5.4　结果129

5.4.2　举例：淀粉状前体蛋白β-分泌酶130

5.5　优势和局限性134

5.6　检验135

5.6.1　侧链预测的精度135

5.6.2　CASP会议136

5.6.3　蛋白质健康度137

5.8.1 骨架构象139

5.8　附录139

5.7　可获得性139

5.8.2　侧链构象分析145

致谢149

参考文献149

6　蛋白质结构预测163

6.1　概述164

6.1.1　术语的定义166

6.1.2　本章所涉及的内容167

6.2.3　其他输入数据169

6.2.2　输出数据169

6.2　数据169

6.2.1　输入数据169

6.2.4　结构比较和分类170

6.2.5　评分函数和（经验）能量势172

6.3　方法175

6.3.1　二级结构预测175

6.3.2　基于知识的三维结构预测177

6.4.1　远缘同源检测189

6.4.2　结构基因组学189

6.4　结果189

6.4.3　为结构基因组学选择靶标194

6.4.4　基因组注释196

6.4.5　序列到结构到功能的范式（Paradigrn）196

6.5　预测的验证197

6.5.1　基准集（Benchmark set）测试197

6.5.2　盲法预测实验（CASP）199

6.6　结论：优势和局限性201

6.6.1 线串法201

6.6.3　局限性202

6.6.2　优势202

6.7　获取方式203

致谢203

参考文献204

7　药物设计中的蛋白质-配体对接216

7.1 引言216

7.1.1　对接的分类217

7.1.2　基于结构的药物设计的应用218

7.2.1　刚性结构对接219

7.2 蛋白质-配体对接的方法219

7.2.2　柔性配体对接算法223

7.2.3　模拟对接228

7.2.4　组合库的对接231

7.2.5　蛋白质-配体复合物计分232

7.3　验证与应用234

7.3.1　X射线结构的再造234

7.3.2　盲法预测验证235

7.3.3　筛选小分子数据库235

7.4.1　输入数据的准备237

7.3.4　组合库的对接237

7.4　实际中的分子对接237

7.4.2　分析对接结果238

7.4.3　选择正确的对接工具238

7.5　总结239

7.6　可获取的软件240

致谢240

参考文献240

8　蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA对接的模建248

8.1 引言248

8.1.1 蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA对接的必要性248

8.1.2　计算方法概述248

8.1.3　本章的范围250

8.2　蛋白复合物的结构研究250

8.3 蛋白质-蛋白质对接的方法251

8.3.1 用傅里叶相关理论来进行刚性结构对接251

8.3.2 用残基对势为对接复合物再排序256

8.3.4 复合物的精细化和附加筛选258

8.3.3 距离限制的使用258

8.3.5　对接的实现260

8.4 蛋白质-蛋白质对接的结果261

8.5　蛋白质-DNA复合物的模建264

8.5.1　方法264

8.5.2　结果265

8.6　蛋白质-蛋白质对接方案267

8.6.1 对接模拟结果的评估267

8.6.3 其他刚性对接方法268

8.6.2　傅里叶关联法268

8.6.4 柔性蛋白质-蛋白质对接270

8.6.5 用刚性处理法对假定的对接复合物重排名270

8.6.6 在假定的对接复合物重排名过程中引入柔性271

8.7 蛋白质-蛋白质对接的盲法实验271

8.8　蛋白质对接的能量方面273

8.9　结论274

致谢275

参考文献275

9.1 引言281

9　分子生物学资源的集成与获取281

第2篇　应用281

9.2　分子生物学资源282

9.2.1 数据库282

9.2.2　应用程序286

9.2.3 全球范围的数据库与应用程序286

9.3　SRS概述287

9.3.1　元定义层288

9.3.2　SRS核心288

9.3.3　包封程序288

9.3.4　客户端程序288

9.4　集成分子生物学资源289

9.4.1　SRS标记服务器289

9.4.2 分子生物学资源的元定义290

9.4.3 索引数据库291

9.4.4　查询与链接数据库291

9.4.5 浏览器和对象加载器291

9.5　SRS数据仓库292

9.4.6 应用程序——分析数据292

9.6　访问集成数据293

9.6.1 网页界面293

9.6.2　应用程序的界面（API）295

9.6.3　其他界面296

9.7　其他方法296

9.8 总结297

参考文献297

10.1 引言298

10　基因组测序计划的生物信息学支持298

10.2　方法302

10.2.1 相似读序对的快速鉴定303

10.2.2 低质末端区的去除305

10.2.3 重叠区的计算和评估306

10.2.4　叠连群的构建306

10.2.5 一致序列的构建308

10.3　示例308

10.4　其他拼装程序313

致谢315

参考文献315

10.5　结论315

11　序列差异性分析317

11.1 引言317

11.2　序列差异性317

11.3　连锁分析318

11.4　关联分析320

11.5 为什么由遗传分析转移到单核苷酸多态性？321

11.6　SNP的发现321

11.7　基因型定型技术323

11.8 在人类基因组中SNP是频繁出现的并且其组织结构很复杂325

11.9　混合池策略（Pooling Strategies）327

11.10　结论327

参考文献328

12　蛋白质组分析332

12.1 引言和原理332

12.2 蛋白质分离336

12.2.1 实验方面：一种实验操作技术——二维电泳技术的介绍336

12.2.2 应用二维电泳技术作为诊断学和疾病描述的工具337

12.3 二维电泳图谱的计算机分析339

12.3.1 二维电泳分析软件341

12.4 分离后蛋白质的验证和性质测定347

12.4.1 引言347

12.4.2 工具349

12.5　蛋白质组数据库352

12.5.1 引言352

12.5.2　蛋白质序列数据库352

12.5.3　核酸序列数据库356

12.5.5 二维电泳数据库357

12.5.4 蛋白质家族、结构域及功能位点的数据库：InterPro357

12.5.6　翻译后修饰数据库358

12.5.7　结论359

12.6 蛋白质组分析中的自动化359

12.6.1 引言359

12.6.2 应用肽质量指纹技术的机器化蛋白质鉴定360

12.6.3　分子扫描362

12.6.4 其他技术364

12.7 结论365

参考文献366

13　基因组和蛋白质组中靶标的搜寻369

13.1 引言369

13.2 大规模基因表达研究和药物靶点鉴定的实验设计369

13.3 药物靶点发现中的计算分析372

13.3.1　Shannon熵372

13.3.2 聚类374

13.3.3　分析方法联合应用于实验药物的开发377

13.3.5 未来展望：遗传网络的逆向工程378

13.3.4 如何选择这些方法378

13.3.6　基因组和蛋白质组380

13.4　结论380

参考文献380

14　数据库的筛选382

14.1 引言382

14.2 计算机虚拟筛选的方法384

14.2.1 基于配体相似性的虚拟筛选384

14.2.2 基于结构的虚拟筛选387

14.4.1 库生成389

14.4 第一个测试方案：快速相似性筛选算法的应用389

14.3　虚拟筛选应用389

14.4.2　计算细节391

14.4.3　筛选结果的讨论391

14.5 第二个测试方案：对接作为一种虚拟筛选工具397

14.5.1 库生成398

14.5.2　对接程序398

14.5.3　对接结果讨论398

14.6 总结和展望402

参考文献403

致谢403

15　未来方向407

15.1 基因组学和生物信息学的进展将如何改变我们对生物学和医学的观点？407

15.2 生物信息学将面临的主要挑战是什么？409

15.2.1 新的实验数据409

15.2.2　新的分析方法411

15.2.3 生物学上的整合观点413

15.3 生物信息学的展望和内在局限性416

参考文献417

附录　生物信息学中算法术语词表419