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第一篇　生物制药学总论3

第1章　生物制药学概述3

第一节　生物药物与生物制药学3

一、生物药物的概念3

二、生物制药工业发展历程4

三、生物制药学的性质与任务6

第二节　生物药物的特性、分类与用途7

一、生物药物的特性7

二、生物药物的分类9

三、生物药物的用途20

第三节　生物药物研究现状与发展前景23

一、天然生物药物研究开发现状23

二、生物技术药物研究开发现状46

三、生物药物研究发展前景57

四、中国生物制药工业发展战略61

参考文献66

第2章　生物药物发现研究模式67

第一节　新药研究开发的主要模式67

一、突破性新药研究——创制新型分子结构类型和全新作用机制的药物67

二、半模仿性新药研究——me-too药物的研究开发69

三、生物药物剂型新品种的研究70

四、延伸性新药研究70

五、应用生命科学研究成果研究新的生物药物70

六、应用生物技术改造传统制药工业70

第二节　药物发现研究的核心技术71

一、生物药物发现新策略—由基因到药物72

二、药物作用靶点的发现73

三、基于结构的组合库设计与应用77

四、药物发现研究的早期评价81

第三节　生物技术与生物药物发现研究86

一、生物技术在生物药物开发中的应用87

二、生物技术药物的发现与筛选97

参考文献97

第3章　系统生物学与药物发现研究99

第一节　从分子生物学到系统生物学99

一、什么是系统生物学99

二、从分子生物学到系统生物学101

第二节　系统生物学研究的技术平台103

一、研究系统生物学的两大技术平台103

二、模式生命体在系统生物学研究中的作用105

第三节　系统生物学与药物发现研究107

一、系统生物学与医药学的联系107

二、在药物发现研究中的系统生物学途径108

三、系统生物学是中西医结合的可能有效途径114

参考文献116

第4章　基因组学与药物研究117

第一节　基因组学研究未来117

一、基因组学研究的三个主题119

二、与基因组研究的相关领域132

第二节　药物基因组学135

一、药物不良反应的影响136

二、药物不良反应的原因136

三、基因组学与药物遗传学137

第三节　基因组研究方法142

一、微阵列-比较基因组杂交技术及DNA序列分析142

二、单核苷酸多态性研究146

三、基因表达连续分析系统153

四、疾病相关基因的功能测定及鉴别157

五、复合基因型的光谱测定方法及其他新技术的发展160

参考文献162

第5章　蛋白质组学与药物作用新靶点研究164

第一节　蛋白质组学及其研究内容164

一、蛋白质组学164

二、蛋白质芯片168

第二节　蛋白质组学研究使用技术171

一、双向凝胶电泳172

二、等电聚焦174

三、生物质谱177

四、非凝胶技术182

第三节　蛋白质组学的应用183

一、蛋白质组学在药物作用新靶点研究中的应用183

二、蛋白质组学在中药现代化中的应用186

三、免疫蛋白质组学187

参考文献188

第6章　微生物活性物质研究与生物组合化学190

第一节　微生物活性物质研究概述190

一、寻找微生物活性物质的基本途径与方法190

二、寻找微生物活性物质的研究新途径193

第二节　微生物活性物质的生物合成194

一、微生物活性物质生物合成的基本途径194

二、定向生物合成198

三、突变生物合成200

四、外源微生物活性物质的生物转化202

五、微生物原生质体融合203

六、通过基因工程技术产生杂合抗生素204

第三节　重要微生物活性物质的发现途径205

一、抗菌活性物质的筛选205

二、微生物来源的免疫抑制剂的筛选212

三、微生物来源的酶抑制剂的筛选214

四、微生物来源的受体拮抗剂的筛选216

第四节　生物组合化学及其在微生物活性物质研究中的应用218

一、生物组合化学的基本原理218

二、生物组合化学在微生物活性物质研究中的应用226

参考文献237

第7章　天然活性物质的高通量筛选238

第一节　高通量筛选技术的形成和发展过程238

第二节　高通量药物筛选的基本原理240

一、化合物样品信息库240

二、自动化操作系统240

三、检测系统240

四、药物筛选系统240

五、数据处理系统241

第三节　高通量药物筛选的理论基础-反向药理学241

第四节　高通量药物筛选模型和常用技术方法243

一、紫外-比色检测法243

二、荧光强度法243

三、均相时间分辨荧光法244

四、荧光共振能量转移244

五、时间分辨荧光能量传递分析法245

六、荧光偏振法245

七、生物共振能量转移246

八、发光检测246

九、亲和闪烁246

十、高内涵筛选技术247

十一、虚拟筛选技术247

十二、其他方法248

第五节　高通量筛选技术在天然活性物质筛选上的应用249

参考文献252

第8章　免疫学基础及新型疫苗253

第一节　免疫系统253

一、免疫系统概述253

二、免疫系统的组成253

第二节　免疫反应278

一、天然免疫278

二、获得性免疫282

第三节　免疫记忆286

一、免疫记忆的细胞和分子特征287

二、记忆的产生288

三、记忆的维持及决定记忆寿命的因素290

第四节　免疫调节292

一、生理免疫调节293

二、细胞因子293

第五节　传统疫苗300

一、减毒活性疫苗300

二、灭活疫苗301

三、亚单位疫苗302

第六节　新型疫苗303

一、重组活疫苗303

二、融合蛋白304

三、抗独特型疫苗304

四、多肽疫苗304

五、核酸疫苗305

参考文献306

第9章　基因的制备、克隆与表达307

第一节　DNA的提取307

一、动物来源DNA的提取307

二、植物组织DNA的提取309

三、微生物来源DNA的提取311

第二节　DNA的纯化315

一、超离心法315

二、柱层析法316

三、电泳法318

第三节 目的基因的制备321

一、化学合成法321

二、从染色体DNA中制备目的基因325

三、RT-PCR法扩增目的基因325

四、从基因文库和cDNA文库获得目的基因327

第四节 目的基因的克隆328

一、与基因克隆有关的工具酶328

二、基因载体336

三、基因的克隆343

四、转化重组子的筛选与确证349

第五节　分子文库中目的基因的获得354

一、分子文库的种类355

二、分子文库中目的肽链的淘选359

第六节　外源目的基因的表达361

一、基因表达的基本原理362

二、原核生物表达系统366

三、真核生物表达系统379

四、藻类表达系统387

参考文献391

第10章　蛋白质天然构象预测392

第一节　蛋白质天然构象预测的意义392

一、药物先导化合物的虚拟筛选393

二、鉴别酶蛋白质功能393

三、蛋白质蛋白质之间的相互作用393

第二节　蛋白质天然构象预测的基本单元方法394

一、蛋白质序列比对方法394

二、蛋白质序列比对方法的统计显著性400

三、人工神经网络法405

四、最优化方法407

第三节　与蛋白质天然构象预测相关的数据库410

一、Swiss-Prot数据库411

二、PDB数据库414

三、SCOP数据库417

第四节　蛋白质二级结构预测418

一、Chou-Fasman方法418

二、神经网络法419

三、PSIPRED法423

第五节　蛋白质天然构象预测方法评估-蛋白质结构的相似性比较425

一、CASP会议介绍425

二、蛋白质结构相似性比较的统计显著性426

三、MAXSUB429

第六节　折叠识别法429

一、三维位置专一性得分矩阵法430

二、GenTHREADER法430

三、Aligning Generalised Profiles法431

第七节　从头预测法432

一、初始链生成方法433

二、常用力场434

三、构象空间搜索法436

四、模型的优化437

第八节　蛋白质天然构象的一致性预测439

参考文献441

第二篇　生物制药工程技术445

第11章　生物分离与纯化技术445

第一节 目标产物及原材料的预处理446

一、目标产物存在形式与特点446

二、原材料来源447

三、原材料预处理448

第二节　细胞破碎450

一、机械法451

二、物理法453

三、化学法454

四、生物法454

五、选择破碎方法的依据455

第三节　沉淀分离456

一、盐析沉淀法456

二、有机溶剂沉淀法462

三、其他沉淀法465

第四节　萃取分离法468

一、概述468

二、影响溶剂萃取的因素473

三、双水相萃取476

四、超临界流体萃取480

五、反胶束萃取纯化484

第五节　膜分离技术486

一、透析487

二、超滤技术489

三、微孔膜过滤技术495

第六节　层析分离纯化技术500

一、层析的基本原理501

二、凝胶过滤层析504

三、离子交换层析507

四、反相和疏水作用层析513

五、高压液相层析518

六、扩张柱床吸附技术521

第七节　亲和层析技术526

一、亲和层析526

二、亲和过滤545

三、亲和萃取548

四、亲和沉淀551

五、其他亲和层析553

参考文献556

第12章　发酵工程技术与微生物制药原理558

第一节　发酵工程的菌种选育技术558

一、微生物的代谢调节和代谢工程558

二、自然选育和诱变育种573

三、杂交育种和原生质体技术576

四、其他菌种选育技术582

第二节　发酵过程的控制583

一、发酵过程的控制参数583

二、分批发酵和连续发酵585

三、发酵过程的实验室研究、中试和放大587

第三节　微生物制药原理588

一、微生物药品的种类588

二、微生物药品制造的一般过程589

三、寻找新微生物药品的主要途径589

参考文献590

第13章　干细胞与组织工程技术591

第一节　干细胞与组织工程学的概念591

第二节　胚胎干细胞593

一、干细胞的特点及功能593

二、胚胎干细胞595

三、胚胎干细胞与成人干细胞的应用597

第三节　组织干细胞599

一、造血干细胞599

二、骨髓间充质干细胞601

三、神经干细胞605

四、干细胞的诱导与分化607

第四节　组织工程612

一、种子细胞612

二、生物材料614

三、构建组织618

四、器官的构建方法和技术以及组织工程的临床应用619

第五节　组织工程的应用622

一、治疗性细胞株622

二、生物工程人造组织623

三、治疗性细胞株培植与遗传基因及发育625

四、展望629

参考文献630

第14章　酶工程制药632

第一节　酶工程制药中的固定化技术632

一、概述632

二、酶和细胞的固定化方法634

三、固定化酶（细胞）的性质及评价指标645

四、固定化酶反应器653

第二节　酶的化学修饰656

一、设计酶化学修饰的注意点657

二、影响酶化学修饰的主要因素658

三、酶化学修饰方法661

四、酶分子侧链基团的化学修饰665

五、酶的亲和修饰675

六、有机大分子对酶的化学修饰678

七、酶化学修饰实例——SOD的化学修饰687

八、修饰酶的性质及特点694

第三节　非水介质酶催化技术699

一、非水介质中酶催化反应及其特征699

二、非水介质中酶的结构与性质700

三、微水有机溶剂体系705

四、“pH记忆”与“分子印迹”技术721

五、反向胶团的酶学研究721

六、水、有机溶剂两相体系724

七、酶在非水介质中的催化反应726

八、应用实例734

参考文献743

第15章　基因工程药物生产技术744

第一节　原核生物表达系统——大肠杆菌表达系统744

一、表达载体744

二、表达宿主菌750

第二节　真核生物表达系统751

一、酵母表达系统751

二、哺乳动物细胞表达系统757

第三节　基因工程药物下游生产技术763

一、基因工程菌的培养763

二、基因工程菌的菌体破碎768

三、基因工程哺乳动物细胞的培养769

四、基因重组蛋白的分离和纯化775

参考文献782

第16章　蛋白质工程药物生产技术783

第一节　概述783

一、蛋白质工程的概念783

二、蛋白质工程的基本原理785

三、蛋白质工程药物的现状与发展趋势786

第二节　蛋白质工程的基本流程789

一、蛋白质工程中蛋白质结构与功能研究789

二、蛋白质合理设计的理论与技术支撑791

三、蛋白质工程药物的研究程序797

第三节　蛋白质药物的分子设计802

一、蛋白质工程分子设计策略802

二、蛋白质工程药物分子设计常用技术808

第四节　蛋白质工程药物的开发研究812

一、蛋白质工程技术在生物新药研究中的应用812

二、蛋白质工程技术原理及应用实例总汇817

三、蛋白质工程药物的个案实例821

参考文献827

第17章　抗体工程技术与治疗性抗体829

第一节　抗体的结构与功能829

第二节　抗体工程832

一、杂交瘤技术与单克隆抗体832

二、基因工程抗体833

三、抗体库技术841

第三节　抗体分子的表达844

一、抗体工程药物844

二、大肠杆菌表达抗体844

三、噬菌体表达系统846

四、酵母表达抗体846

五、昆虫表达抗体848

六、哺乳动物细胞培养生产抗体848

七、用转基因植物和转基因动物生产抗体849

八、抗体的分离纯化852

第四节　治疗性抗体853

一、治疗肿瘤的抗体药物853

二、抗病毒、抗毒素的基因工程抗体药物854

三、免疫系统相关疾病的抗体药物855

四、以抗体为基础的基因治疗856

五、放射免疫显像857

六、抗体的实验室应用858

参考文献859

第18章　反义技术与反义药物861

第一节　反义技术原理、方法及特点861

一、反义技术概述861

二、反义技术原理和类型862

三、反义技术的特点867

四、反义技术的应用范围869

第二节　反义药物的制备869

一、人工合成反义寡核苷酸869

二、载体表达的反义药物875

第三节　反义药物的开发和应用877

一、反义药物的临床实验研究877

二、反义药物的代谢、动力学及药效的观察和鉴定880

三、影响反义药物应用的因素和解决方案881

第四节　反义药物的现状和前景882

一、反义药物与其他治疗药物的比较883

二、反义技术作为药物的适用范围和限制884

三、国内外临床治疗实验状况884

四、存在的主要问题885

参考文献890

第19章　转基因动物表达系统891

第一节　概述891

一、引言891

二、转基因动物乳腺表达外源蛋白的原理和方法892

第二节　转基因动物乳腺特异性表达外源基因的载体构建893

一、目的基因893

二、乳腺特异性调控序列893

三、构建表达载体应该注意的问题896

第三节　转基因动物制备898

一、转基因动物制备方法介绍898

二、同源重组介导的基因打靶899

三、显微注射法制备转基因小鼠技术903

第四节　转基因动物的检测与表达产物的纯化904

一、转基因动物的整合检测905

二、转基因动物的表达检测906

参考文献908

第20章　基因治疗技术910

第一节　基因治疗主要进展及面临的问题911

第二节　基因治疗中的基因转移载体915

一、病毒性载体916

二、非病毒载体920

第三节　基因转移的靶细胞923

一、遗传病治疗925

二、造血干细胞保护性基因治疗926

三、在艾滋病治疗中的应用926

第四节　基因转移方法和基因治疗方法927

一、基因转移方法927

二、基因治疗方法929

第五节　基因治疗的应用934

一、遗传性疾病的基因治疗934

二、肿瘤疫苗与肿瘤的基因治疗935

三、反义技术与癌基因失活936

四、基因修饰与抑癌基因937

五、其他应用937

六、基因治疗的展望943

参考文献946

第21章　生物药物制剂技术948

第一节　概述948

一、生物药物的特点与制剂研究948

二、给药系统的基本含义949

三、国内生产的一些生物药物的制剂剂型950

第二节　生物技术药物制剂所涉及的新技术956

一、多肽、蛋白质类药物制备中的新技术956

二、生物技术药物新型制剂技术应用960

第三节　生物技术药物新剂型研究965

一、生物技术药物注射途径给药965

二、口服给药969

三、口腔给药系统976

四、鼻腔给药系统977

五、直肠给药系统980

六、眼部给药系统981

七、肺部给药系统983

八、经皮给药系统984

九、埋植剂986

参考文献988

第三篇　生物药物研究与制造过程的监督管理第22章　生物药物质量控制993

第一节　概述993

一、我国生物药物质量标准研究状况993

二、国外生物药物质量标准研究状况994

三、生物药物质量标准研究趋势995

第二节　生物药物质量控制的基本点996

一、外观性状996

二、鉴别998

三、检查998

四、含量（效价）测定1000

五、无菌检查法1001

六、热原检查1005

七、细菌内毒素检查法1006

第三节　生物药物质量控制技术1012

一、生物药物质量控制方法学研究1012

二、生物药物质量控制常用技术1019

第四节　生物药物典型品种质量控制1040

一、基因工程药物1040

二、生化药物1044

三、微生物药物1048

四、海洋药物1049

参考文献1050

第23章　生物技术药物药代动力学1052

第一节　概述1052

第二节　生物技术药物特点1053

一、生物大分子和结构确证不完全性1053

二、蛋白质分子有特定的构象1053

三、种属特异性1054

四、免疫原性1054

第三节　生物技术药物血药浓度测定常用方法学1056

一、血液中生物技术药物浓度测定的困难1056

二、生物技术药物药动学研究中的测定方法1057

第四节　蛋白质和多肽药物代谢和排泄1058

一、蛋白质的水解作用1059

二、肾代谢和排泄1061

三、肝脏中的代谢1063

四、生物技术药物的消除机制1065

五、其他细胞中的受体调节的排出作用1068

第五节　蛋白质和多肽类药物的分布1069

第六节　蛋白质和多肽类药物的药效学1071

一、直接效应1072

二、间接效应1072

三、剂量-效应和浓度效应曲线1076

第七节　蛋白质和多肽类药物的蛋白结合1077

第八节　蛋白质和多肽的化学修饰1078

一、蛋白质、多肽类药物经PEG修饰后的特点1079

二、mPEG衍生物的类型1079

三、现有市售PEG修饰的蛋白质、多肽类药物和在研情况1080

四、蛋白质、多肽类药物的聚乙二醇修饰存在的问题1083

第九节　种族之间换算法1083

参考文献1085

第24章　生物技术药物的安全性评价1087

第一节　生物技术药物安全性评价的意义1087

一、基本概念1087

二、生物技术药物安全性评价概况及意义1088

第二节　安全性评价的内容和方法1090

一、一般毒理试验1090

二、特殊毒性试验1093

三、免疫毒性试验1096

四、毒代动力学试验1099

五、药物依赖性试验1102

第三节　生物技术药物安全性评价的有关规定及评价指标1104

一、生物技术药物国外的有关规定及评价指标1104

二、国家食品药品监督管理局的有关规定及评价指标1109

三、展望1109

参考文献1114

第25章 生物药物研究的GLP规范1115

第一节　概述1115

一、美国GLP规范的发展历史和制定过程1116

二、各国实施GLP规范和ICH成立1116

三、中国GLP规范的制定过程1117

第二节 中国GLP规范概要1118

一、组织机构和人员1118

二、实验设施1120

三、仪器设备和实验材料1121

四、标准操作规程1122

五、研究工作的实施1122

六、资料档案1124

七、监督检查与术语定义1124

第三节　GLP规范的认证办法1125

一、关于《试行办法》的几点说明1126

二、GLP认证的申请与受理1126

三、资料审查与现场检查1127

四、审核与公告1128

五、监督管理1128

六、认证检查程序1129

七、认证检查标准1129

第四节　生物药物实施GLP规范要注意的问题1130

一、生物药物的安全性问题1130

二、生物药物用实验动物的选择1131

三、供试品的质量1131

四、给药剂量的选择1131

参考文献1132

第26章　生物药物的新药申报1133

第一节　前言1133

第二节　新生物药物的研究阶段1134

一、实验室研究阶段1134

二、中试研究阶段1134

三、临床前动物试验阶段1135

第三节　生物药物的注册申请和报送资料1135

一、新药申请和生物制品的分类1135

二、新药注册申请报送的资料1136

第四节　新药的临床试验1140

一、新药临床试验的申请1140

二、新药的临床试验1141

三、临床试验的实施1142

四、临床试验过程的有关规定1142

第五节　新药生产的审批及有关规定1143

一、新药生产的审批程序1143

二、新药监测期的规定1144

三、新药的技术转让的规定1145

四、新药一般注册程序1146

五、新药的快速审批1146

六、新药特别审批程序1146

七、新药的再注册申请和补充申请1148

第六节　新药审评制度的改革措施1149

一、新药申报管理的改革1149

二、新药审评程序的时限1150

三、新药审评方式的改革1151

参考文献1151

第27章　生物药物生产过程的GMP管理1152

第一节　药品生产GMP的发展历史1152

第二节 中国GMP的基本内容与现场检查中常见问题1154

一、机构和人员1154

二、厂房与设施1154

三、设备1157

四、物料1158

五、卫生1159

六、验证1160

七、文件1161

八、生产管理1161

九、质量管理1163

十、产品销售与收回1164

十一、投诉与不良反应1165

十二、自检1165

十三、附则1166

十四、附录1166

第三节　药品GMP的认证管理办法1169

一、认证的申请与审查1169

二、现场检查1170

三、审批与发证1171

四、跟踪检查1172

五、检查员管理1172

第四节　生物制药企业GMP后时代1174

一、生物制药GMP后时代树立科学监管理念的重要性1174

二、生物制药企业GMP认证后的变化1175

三、生物制药企业GMP后时代应采取的策略1175

四、GMP后时代存在的主要问题1175

五、我国GMP与发达国家GMP的差异1177

参考文献1178

第28章 生物医药技术的专利申请与专利保护1179

第一节　导言1179

一、专利概述1179

二、生物医药的专利保护1181

三、专利申请的时机1183

第二节　专利申请流程1184

一、中国专利申请流程1185

二、国外专利的申请1188

第三节　专利申请文件的撰写要求1190

一、评价发明的技术基准1190

二、不予授权的专利申请1191

三、说明书的撰写要求1191

四、权利要求书的撰写要求1192

五、关于实用性、新颖性和创造性1193

六、关于单一性1194

七、说明书和权利要求书的修改1194

八、生物医药领域的特殊规定1195

九、其他申请文件的撰写要求1196

第四节　权利要求书和说明书的撰写方法1197

一、撰写前的准备工作1197

二、权利要求书的撰写1199

三、说明书的撰写1202

第五节　生物医药专利的撰写特点1205

一、涉及微生物的发明1205

二、涉及DNA和蛋白质的发明1207

三、涉及短肽的发明1208

四、涉及抗体的发明1210

五、涉及生物制剂的发明1211

六、涉及新适应证的发明1212

第六节　专利权的保护途径1213

一、协商1213

二、行政救济1214

三、司法救济1214

参考文献1215

第四篇　重要生物药物制造工艺及临床应用第29章　重要生化药物制造工艺及临床应用1219

第一节　氨基酸类药物1219

一、概述1219

二、氨基酸类药物制备的一般原理1222

三、乙酰半胱氨酸1224

四、门冬氨酸1225

五、异亮氨酸1226

六、胱氨酸1227

第二节　多肽与蛋白质类药物1229

一、概述1229

二、多肽与蛋白质类药物制备的一般原理1230

三、胰岛素1232

四、抑肽酶1234

五、胸腺素1235

六、绒促性素1236

第三节　酶类药物1237

一、概述1237

二、酶类药物制备的一般原理1239

三、门冬酰胺酶1241

四、尿激酶1243

五、细胞色素C1244

六、胰蛋白酶1246

七、糜蛋白酶1247

第四节　核酸类药物1249

一、概述1249

二、核酸类药物制备的一般原理1250

三、三磷酸腺苷二钠1252

四、肌苷1254

五、阿糖腺苷1255

六、利巴韦林1256

七、阿昔洛韦1256

八、辅酶A1257

九、胞二磷胆碱钠1258

第五节　多糖类药物1259

一、概述1259

二、多糖分离纯化的一般方法1261

三、右旋糖酐1264

四、肝素1266

五、低分子肝素1268

六、硫酸软骨素1270

七、玻璃酸1272

第六节　脂类药物1274

一、概述1274

二、脂类药物的一般制备原理1274

三、去氢胆酸1276

四、辅酶Q101277

五、熊去氧胆酸1279

六、鱼油多不饱和脂肪酸1280

参考文献1282

第30章　重要微生物药物制造工艺及临床应用1283

第一节　重要抗生素药物制造工艺及临床应用1283

一、β-内酰胺类抗生素1283

二、大环内酯类抗生素1297

三、四环类抗生素1301

四、氨基糖苷类抗生素1304

第二节　其他重要的微生物药物制造工艺及临床应用1309

一、微生物来源的酶抑制剂1309

二、微生物来源的免疫调节剂1317

三、微生物来源的受体拮抗剂1321

参考文献1325

第31章　重要生物技术药物制造工艺及临床应用1327

第一节　激素类药物制造工艺及临床应用1327

一、人胰岛素1327

二、降钙素1330

三、人生长激素1332

四、甲状旁腺素1335

第二节　细胞因子类药物制造工艺及临床应用1337

一、干扰素1337

二、白介素1341

三、细胞生长因子1344

第三节　蛋白质、多肽类药物制造工艺及临床应用1346

一、水蛭素1346

二、人组织型纤维酶原激活剂1349

三、人凝血因子Ⅷ1352

四、胸腺素1354

第四节　酶类药物制造工艺及临床应用1357

一、尿激酶与尿激酶原1357

二、链激酶1361

三、蚓激酶1363

参考文献1366