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第一章 绪论1

第一节 药品生产质量管理规范（GMP）概述1

一、GMP实施简史1

二、GMP的分类3

三、实施GMP目标的要素3

第二节 中国GMP的主要内容4

第三节 GMP验证6

一、验证的定义7

二、验证的意义7

三、过程验证的内涵7

第二章 验证管理9

第一节 验证的组织机构及其职能9

一、常设验证机构及其职能9

二、临时验证机构及其职能10

三、设计咨询单位及其职能10

四、制药企业各部门在验证中的职责10

第二节 验证的分类11

一、按验证方式分类11

二、按验证对象分类13

第三节 实施验证的程序15

一、实施验证的必要条件15

二、验证的基本程序16

三、设定验证合格标准17

第四节 验证文件17

一、验证文件的分类17

二、验证文件的标识17

三、验证文件的管理程序18

四、验证文件举例18

第三章 灭菌工艺验证22

第一节 灭菌与无菌保证22

一、灭菌法分类22

二、灭菌方法的选择23

三、热力灭菌的有关参数23

四、生物指示剂27

五、无菌保证28

第二节 湿热灭菌工艺的验证31

一、湿热灭菌工艺31

二、湿热灭菌器的类型32

三、湿热灭菌设备的验证33

四、验证示例 快冷式灭菌器的验证36

第三节 干热灭菌工艺的验证39

一、干热灭菌设备39

二、干热灭菌设备的性能确认40

三、隧道式干热灭菌器的验证示例41

第四节 环氧乙烷灭菌工艺验证43

一、环氧乙烷的特性43

二、环氧乙烷灭菌的应用范围44

三、环氧乙烷灭菌程序44

四、环氧乙烷灭菌装置的性能确认45

五、灭菌程序的生物指示剂试验46

第四章 过滤除菌工艺验证47

第一节 过滤介质与过滤器47

一、过滤机制47

二、过滤介质与过滤器48

三、过滤除菌系统的配置50

第二节 过滤除菌系统的验证51

一、微孔滤膜过滤器的完整性试验51

二、气体除菌过滤器的完整性确认53

三、除菌过滤器截留微生物能力的验证55

四、除菌过滤器结构的灭菌验证56

第五章 洁净厂房环境验证57

第一节 净化空调系统57

一、空气过滤57

二、室内气流组织与换气59

三、静压控制61

四、综合净化措施61

第二节 洁净室环境控制参数62

一、空气洁净度级别62

二、换气次数64

三、工作区截面风速64

四、静压差65

五、温度与湿度65

六、照度65

七、新风量65

八、噪声65

第三节 洁净室的受控环境验证65

一、净化空调系统的性能确认66

二、洁净度级别验证68

第四节 环境消毒效果的验证76

一、环境消毒措施76

二、环境消毒效果的验证77

三、消毒效果验证实例78

第五节 洁净室环境验证的周期79

一、确定洁净室环境验证周期的原则79

二、定期测试的项目79

第六章 清洁验证81

第一节 清洁方法与清洁程序81

一、清洁方法81

二、清洁程序82

三、清洁剂的选择原则82

第二节 清洁验证的合格标准83

一、确定最难清洁物质83

二、确定最难清洁部位和采样点83

三、确定残留量限度83

四、确定微生物污染限度86

第三节 采样与采样方法的验证87

一、擦拭采样87

二、最终淋洗水采样88

第四节 清洁验证方案的实施与再验证89

一、清洁验证方案89

二、清洁验证方案的实施89

三、清洁规程的再验证90

第七章 制药用水系统的验证91

第一节 制药用水标准及其选用91

一、制药用水的标准91

二、制药用水的选用93

第二节 制药用水的制备94

一、水净化技术的处理对象94

二、水净化技术94

三、制水系统的单元配置101

第三节 制水系统的消毒与灭菌104

一、微生物污染的来源104

二、消毒与灭菌方法104

三、消毒灭菌的频率106

第四节 制水系统的工艺验证106

一、制水系统的运行控制标准106

二、制水系统工艺验证的实施过程107

三、制水系统工艺验证的项目107

四、制水系统工艺验证的合格标准109

第八章 注射剂生产过程验证111

第一节 小容量注射剂的生产过程验证111

一、生产过程管理要点111

二、工艺流程112

三、生产环境验证112

四、药液过滤系统验证114

五、关键设备验证116

六、产品验证119

七、清洁验证120

第二节 大容量注射剂的生产过程验证120

一、生产管理和质量控制121

二、生产过程验证工作要点122

三、关键设备验证123

四、产品验证127

五、在线清洁与在线灭菌验证128

六、验证实例 大容量注射剂在线清洁验证方案示例130

第九章 粉针剂生产过程验证132

第一节 概述132

一、工艺流程132

二、生产管理的特殊要求134

三、质量控制要点134

四、主要标准操作规程（SOP）目录135

第二节 生产过程验证要点135

一、厂房设施、公用工程系统的验证135

二、灭菌系统的验证136

三、分装设备验证136

四、无菌环境保持系统的验证139

五、清洗过程的验证140

六、无菌操作人员的培训与考核140

第三节 粉针剂分装过程的验证140

一、培养基模拟分装作业140

二、模拟分装作业的合格标准140

三、培养基微生物生长性能试验142

四、培养基无菌性试验142

五、模拟分装用无菌粉末142

六、模拟分装产品的微生物培养142

七、试验结果评价143

八、验证制度143

第十章 冻干粉针剂生产过程验证144

第一节 冻干工艺144

一、冻干过程144

二、冻干工艺146

三、冻干设备147

第二节 冻干设备验证149

一、冻干机制冷性能的确认149

二、冻干机控温能力的确认150

三、真空系统的性能确认150

四、冻干机运行确认的主要项目151

第三节 冻干工艺验证152

一、冻干程序验证152

二、在线清洁-灭菌验证153

第四节 冻干粉针剂生产过程验证155

一、产品包装容器的密封性验证156

二、除菌过滤器性能验证157

三、培养基模拟灌装试验157

四、产品验证158

五、工艺环境的验证158

第五节 冻干工艺的日常监控与再验证159

一、冻干工艺的日常监控活动159

二、冻干工艺的再验证159

第十一章 片剂生产过程验证160

第一节 概述160

一、生产工艺160

二、生产过程管理161

三、生产工艺监控项目164

四、主要标准操作规程164

第二节 生产过程验证对象165

一、厂房165

二、设备165

三、原辅料165

四、内包装材料165

五、仪器165

六、公用设施165

七、质量标准与分析方法165

八、人员166

九、生产工艺166

第三节 生产设备验证166

一、设备验证的一般程序166

二、关键设备验证167

第四节 生产工艺验证171

一、物料的质量监控171

二、生产工艺的确认172

三、关键工序验证172

第五节 产品验证174

一、产品验证方案174

二、中间产品验证175

三、最终产品验证177

附录一 药品生产质量管理规范179

附录二 药品生产质量管理规范附录187

附录三 世界卫生组织的GMP：生产过程验证指导原则（1996）197

附录四 美国FDA生产过程（工艺）验证总则指南（1987年）摘录204

参考文献211