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1 药物设计的基本概念和理论基础1

1.1 药物的化学结构和特性2

1.2 药物发现的途径与过程3

1.2.1 药物的偶然发现与随机筛选5

1.2.2 天然有效成分作为先导化合物5

1.2.3 已有药物作为先导化合物6

1.2.4 以药物合成中间体为先导化合物6

1.2.5 组合化学方法产生先导化合物6

1.2.6 合理药物设计7

1.2.7 先导化合物的优化和成药性研究11

1.3 药物作用的生物化学基础12

1.3.1 蛋白质13

1.3.2 核酸16

1.3.3 酶19

1.3.4 糖类22

1.3.5 生物膜23

1.4 药物作用的分子药理学基础24

1.4.1 受体学说及药物-受体相互作用的方式和本质25

1.4.2 药物-受体相互作用力的类型30

1.4.3 立体因素对药物-受体相互作用的影响33

1.4.4 药物-受体相互作用模型34

1.4.5 以核酸为靶点的药物作用模型35

1.4.6 药物与靶点作用的复杂性37

1.5 药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）39

1.5.1 药效团、药动基团和毒性基团39

1.5.2 药效构象41

1.6 定量构效关系（QSAR）43

1.6.1 线性自由能相关方法44

1.6.2 Free-Wilson模型49

1.6.3 分子连接性法50

参考文献51

进一步参考和选读文献51

2 新药发现中的化学信息学和生物信息学53

2.1 药物研究中的信息处理55

2.1.1 化学信息学在药物研究中的作用及应用55

2.1.2 生物信息学在药物研究中的作用及应用56

2.1.3 数据挖掘在药物研发中的应用57

2.2 化学小分子的处理60

2.2.1 化学结构的编码60

2.2.2 分子结构的计算机表示62

2.2.3 化学结构信息的存储65

2.2.4 分子性质的表示67

2.2.5 计算机分子模型技术及结构显示69

2.3 分子相似性搜索70

2.3.1 基本概念70

2.3.2 相似度计算公式71

2.3.3 分子相似性搜索的应用72

2.4 合成反应信息处理和计算机辅助有机合成设计73

2.5 生物大分子的信息处理74

2.5.1 序列分析和比对74

2.5.2 蛋白质结构预测75

2.5.3 蛋白质功能预测75

2.6 与新药研发相关的数据库76

2.6.1 化合物数据库76

2.6.2 化学信息数据库81

2.6.3 药学信息综合平台83

2.6.4 药物靶点数据库84

2.6.5 中药数据库85

2.6.6 药效团数据库86

2.6.7 分子生物学数据库86

2.7 信息计算新技术87

2.7.1 集群计算88

2.7.2 网格计算88

2.7.3 云计算89

2.7.4 信息计算新技术在医药行业中的应用90

参考文献91

进一步参考和选读文献92

3 有关理论计算、技术和设备95

3.1 常用的计算类型96

3.1.1 势能面96

3.1.2 单点能97

3.1.3 几何优化97

3.1.4 分子性质计算98

3.1.5 构象分析101

3.2 理论计算基础104

3.2.1 量子化学105

3.2.2 分子力学110

3.2.3 量子力学与分子力学相结合的方法（QM/MM）113

3.2.4 分子动力学模拟方法115

3.2.5 自由能计算118

3.3 数据统计分析方法119

3.3.1 模式识别法120

3.3.2 人工神经网络方法122

3.4 药物和生物大分子三维结构测定的实验方法和技术123

3.4.1 蛋白质三维结构的测定方法123

3.4.2 药物-蛋白结合位点的测定方法126

3.4.3 药物-蛋白结合和结合常数的测定方法127

参考文献130

进一步参考和选读文献130

4 计算机辅助药物设计的意义133

4.1 计算机辅助药物设计的产生和作用134

4.2 计算机辅助药物设计的特征136

4.2.1 多学科交叉的前沿领域136

4.2.2 大量化学信息的计算机计算处理137

4.2.3 大量高技术软件产品的产生137

4.3 计算机辅助药物设计的评价和展望138

参考文献138

进一步参考和选读文献139

5 计算机辅助药物设计方法学141

5.1 直接药物设计143

5.1.1 活性位点分析144

5.1.2 基于靶点结构的三维结构搜寻145

5.1.3 全新药物设计154

5.1.4 蛋白结构预测159

5.2 间接药物设计163

5.2.1 基于药效团模型的药物设计与虚拟筛选163

5.2.2 基于配体相似性的虚拟筛选167

5.2.3 3D-QSAR法169

5.3 计算机辅助药物设计新策略和新方法177

5.3.1 基于序列的药物设计177

5.3.2 基于片段的药物设计178

5.3.3 多靶点药物设计186

5.3.4 网络药理学190

5.3.5 反向对接191

5.3.6 组合化学与合理药物设计的结合策略193

参考文献196

进一步参考和选读文献197

6 先导化合物优化199

6.1 从苗头到先导与先导化合物优化200

6.2 先导化合物优化的原则及策略201

6.2.1 配体效率与配体亲脂性效率201

6.2.2 类先导化合物性与三倍律202

6.2.3 先导化合物优化原则203

6.2.4 先导化合物优化基本策略204

6.3 化合物药效学性质的优化205

6.3.1 基于靶点结构的优化205

6.3.2 基于片段结构的优化206

6.3.3 基于配体结构的优化208

6.3.4 骨架跃迁209

6.4 化合物药动学性质的优化212

6.4.1 药代动力学的意义212

6.4.2 基于性质药物设计优化的目标213

6.4.3 成药性213

6.4.4 类药性与五倍律214

6.4.5 药动学性质的预测优化216

参考文献217

进一步参考和选读文献218

7 计算机辅助药物设计应用实例219

7.1 基于靶点蛋白结构的药物设计案例220

7.1.1 抗流感病毒药物设计——基于唾液酸酶结构的药物设计220

7.1.2 AChE抑制剂的研究——基于AChE晶体结构的药物设计222

7.1.3 SARS病毒3CL主蛋白酶抑制剂的研究——基于同源蛋白结构的药物设计231

7.2 基于虚拟筛选的药物设计案例233

7.2.1 5-羟色胺1A受体激动剂FW01的发现233

7.2.2 5-羟色胺1A受体激动剂FW01的结构改造和优化235

7.3 基于药效团模型的药物设计案例239

7.3.1 非核苷类NS5B小分子抑制剂的研究——基于配体的药效团模型239

7.3.2 针对花生四烯酸代谢网络的抗炎药物研究——基于多靶点蛋白的药效团模型242

7.4 基于性质的药物设计案例249

7.4.1 抗疟疾药物代谢稳定性的性质预测249

7.4.2 代谢部位的预测步骤250

7.4.3 代谢部位的预测结果及分析250

7.5 基于片段的药物设计案例251

7.5.1 抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂的发现251

7.5.2 基于NMR的片段筛选和基于片段的Bcl-2抑制剂设计252

7.5.3 Bcl-2抑制剂先导化合物优化254

7.6 基于反向对接的靶点识别案例255

7.6.1 天然产物咖啡酰酪胺抗幽门螺旋杆菌作用新靶点肽脱甲酰基酶（PDF）的发现——作用靶点预测255

7.6.2 基于结构的系统生物学和反向对接验证吉非替尼的脱靶效应——不良反应预测257

参考文献260

索引264