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1.1　生物检定的含义1

1.1.1 药品分类的探讨1

目录1

第一章　概论1

1.1.2　生物检定3

1.2.1 实验目的4

1.2　试验方法的组成及原理4

1.2.2　各种不同试验方法系统中目标物的分子形式和测量性质5

1.3.1 生物检定、受体检定、免疫检定6

1.3　各类试验方法系统及其质量评估6

1.2.3　一级试验系统和二级试验系统及其组成6

1.3.4　方法的质量评估指标7

1.3.3 各种结合蛋白试验与生物检定的比较7

1.3.2　体内试验和体外试验7

1.4.2　检验方法的核对9

1.4.1 生物药品的效价测定9

1.4　生物检定的作用9

1.4.4　神经介质、激素及其他微量的生理活性物质的测定10

1.4.3　新药研究10

1.4.5 中药现代化研究11

1.5.1 新生物药品的特点12

1.5　生物药品的进展12

1.4.6　在农药残留量测定中的应用12

1.5.3 DNA疫苗13

1.5.2　基因工程蛋白质药物13

1.5.5 基因诊断和基因治疗14

1.5.4　反义核酸药物14

1.5.7　单克隆抗体（单抗）15

1.5.6 疫苗15

1.6.1 药品质量的概念及误区16

1.6　生物药品的质量16

1.6.2　生物药品质量的要求18

1.6.3　ICH对生物药品质量要求19

1.7.2　世界卫生组织及其生物药品标准化专家委员会22

1.7.1 生物药品标准化的早期工作22

1.7　生物药品标准化的国际组织及其贡献22

1.8.1 生物统计发展简史28

1.8　生物检定与生物统计28

1.7.3 国际生物药品学会（International Association of Biologicals，IABs）28

1.8.2 生物统计在生物检定试验中的重要性29

1.8.3 正确应用生物统计解决医药研究和质量控制中的问题30

1.9.1 实验动物的现状31

1.9　生物检定与实验动物31

1.9.2 实验动物的分类32

1.9.3 实验动物的选择33

1.9.4　动物实验的研究方向34

2.1.2　总体与样本38

2.1.1 随机变量及其分类、分布38

第二章　常用医药统计38

2.1　常用生物统计简介38

2.1.4　变异数39

2.1.3　平均数39

2.1.5　二项分布40

2.1.7 正态分布41

2.1.6　泊松分布41

2.1.8　样本平均数的分布42

2.1.9　t分布43

2.1.10　x2分布44

2.1.11 F分布45

2.2.1 处理因素46

2.2　实验设计的基本要素46

2.2.3　处理效应47

2.2.2　受试对象47

2.3.1 显著性检验的意义48

2.3　显著性检验的基本概念48

2.3.2　显著性检验的步骤49

2.3.3　双侧检验和单侧检验50

2.3.5 显著性检验中应注意的问题51

2.3.4　两类错误51

2.4.2　设计样本量的具体要求52

2.4.1 制约样本量的因素52

2.4　样本量的估计52

2.4.3 估计样本量的方法53

2.5.2　t检验的步骤54

2.5.1　t检验的原理54

2.5　t检验54

2.5.3　成对数据的t检验55

2.5.4　成组数据的t检验56

2.5.5 两百分率间的比较57

2.6.3　单因素（各组内数据相等）设计的F检验58

2.6.2　F检验的步骤58

2.6　F检验（方差分析）58

2.6.1 F检验的原理58

2.6.4 单因素（各组内数据不相等）的F检验62

2.6.5 双因素（无重复）的F检验65

2.6.6　双因素（有重复）的F检验68

2.6.7　拉丁方的F检验71

2.7.2 x2检验的步骤75

2.7.1 x2检验的原理75

2.7　x2检验75

2.7.3 两样本频数的比较（四格表）76

2.7.4 同质多次实验的x2检验77

2.7.6　联系性检验80

2.7.5 两组以上频数的比较（2×k表）80

2.7.7 两组配对资料的x2检验81

2.8.1 两样本数的秩和检验法82

2.8　非参数检验法82

2.8.2　等级秩和法检验83

3.1.1 概述86

3.1　剂量与反应的关系86

第三章　生物检定统计方法86

3.1.2　质反应的坐标转换87

3.1.3　量反应的转换88

3.2.1 直线回归方程89

3.2　回归与相关89

3.2.2 直线回归应用中注意的问题91

3.2.3　相关系数92

3.3.2　等反应剂量对比的概念93

3.3.1　稀释试验93

3.3　对比检定93

3.4　直接测定法94

3.5.1　平行线关系95

3.5　量反应的平行线测定95

3.5.3　直线的平行化96

3.5.2　平行线测定法求等反应剂量的计算原理96

3.5.5 平行线测定法可靠性检验97

3.5.4　平行线测定的实验误差估计97

3.5.6 影响实验误差因素的探讨98

3.5.7 量反应平行线测定实例99

3.6.1 简算法的基本要求102

3.6　量反应平行线测定简算法102

3.6.2 简算法公式104

3.6.3 实例110

3.7.2　随机区组113

3.7.1 完全随机113

3.7　量反应平行线测定几种实验设计及演算113

3.7.3　交叉设计116

3.7.4　拉丁方设计122

3.8.2　特异反应剔除125

3.8.1 剔除与补充数据的要求125

3.8　各种实验设计特异反应剔除和缺项补足125

3.8.4 实例126

3.8.3　缺项补足126

3.9.1 概率单位平行线测定法127

3.9　质反应的平行线测定127

3.9.2 简化概率单位法132

3.10.1 斜度比例法测定135

3.10　其他量反应检定方法135

3.10.2 平均剂比较法137

3.11.1 加权平均的概念138

3.11 实验结果的合并处理138

3.11.3　加权平均举例139

3.11.2　加权平均的公式139

3.12.1 含量限度与可信限限度规定的意义141

3.12　可信限与含量限度的关系141

3.12.3 《美国药典》限度的规定方式143

3.12.2　制订含量限度的原则143

3.12.4 《英国药典》限度的规定方式144

3.13.1　基本概念146

3.13　半数反应量146

3.12.5 《中国药典》限度的规定方式146

3.13.2　寇氏法147

3.13.4 最大或似概率单位法（Bliss）148

3.13.3　移动平均法（Thompson）148

3.13.6 简化概率单位法（顾汉颐）151

3.13.5　加权回归法151

3.13.7　序贯设计阶梯法152

3.13.8 Reed Muench法154

3.13.10 两个半数反应量间的比较155

3.13.9　不同半数反应量测定方法的评价155

3.13.11 治疗指数156

4.1.1 什么是“药品标准物质”159

4.1　药品标准物质的概念159

第四章　药品标准物质159

4.1.4 药品标准物质的历史160

4.1.3 药品标准物质的分类160

4.1.2 药品标准物质的必备条件160

4.2.2 生物标准物质的特点163

4.2.1 动物单位163

4.2　生物标准物质163

4.2.4 生物标准物质的名称164

4.2.3 建立生物标准物质的条件164

4.2.6 生物标准物质原料的选择166

4.2.5 生物参考物质效价的表示方法166

4.2.7 生物标准物质的分装熔封167

4.2.8　协作研究169

4.3.1 化学对照物质的用途172

4.3　化学对照物质172

4.3.3 化学对照物质的制备173

4.3.2　化学对照物质的分类173

4.3.4　化学对照物质的检测方法174

5.1.1 胰岛素的药理作用177

5.1　胰岛素生物检定法177

第五章　激素的生物检定法177

5.1.2.1　小鼠血糖法（2005年版《中国药典》方法）178

5.1.2　检定方法178

5.1.2.2　兔血糖法（USP23版方法）183

5.1.2.3　小鼠惊厥法（1985年版《中国药典》方法）186

5.1.3　评价与讨论189

5.2.1 肝素的药理作用—肝素影响凝血过程的环节190

5.2　肝素生物检定法190

5.2.2.1　兔全血法（2005年版《中国药典》方法）191

5.2.2　检定方法191

5.2.2.2　兔、猪血浆法（2005年版《中国药典》方法）195

5.2.2.3　羊血浆法196

5.2.3　评价与讨论199

5.3.2.1 小鼠子宫增重法（2005年版《中国药典》方法）200

5.3.2　检定方法200

5.3　绒促性素生物检定法200

5.3.1　绒促性素的药理作用200

5.3.2.3　小鼠阴道涂片法205

5.3.2.2　大鼠子宫称重法205

5.4.1 缩宫素的药理作用209

5.4　缩宫素生物检定法209

5.3.2.4　大鼠阴道涂片法209

5.3.3　评价与讨论209

5.4.2.1　大鼠子宫法（2005年版《中国药典》方法）210

5.4.2　检定方法210

5.4.2.3　鸡血压法215

5.4.2.2　小鼠子宫法215

5.5.1 卵泡刺激素的药理作用218

5.5　卵泡刺激素生物检定218

5.4.3　讨论与评价218

5.5.2　检定方法——幼大鼠卵巢增重法（2005年版《中国药典》方法）219

5.6.1 黄体生成素的药理作用223

5.6　黄体生成素生物检定法223

5.5.3　评价与讨论223

5.6.2　检定方法——幼大鼠精囊增重法（2005年版《中国药典》方法）224

5.7.2　检定方法——大鼠血压法（2005年版《中国药典》方法）227

5.7.1 升压素的药理作用227

5.6.3　评价与讨论227

5.7　升压素生物检定法227

5.8.2.1　去垂体大鼠体重法（2005年版《中国药典》方法）232

5.8.2　检定方法232

5.7.3　评价与讨论232

5.8　生长激素生物检定法232

5.8.1 生长激素的药理作用232

5.8.2.2　去垂体大鼠胫骨法236

5.8.3　评价与讨论240

5.9.2　检定方法241

5.9.1 降钙素的药理作用241

5.9　降钙素的生物检定法241

5.9.3　评价与讨论245

6.1.2.1　百日咳疫苗（原液）效价测定（2005年版《中国药典》三部方法）247

6.1.2　检定方法247

第六章　细菌类疫苗的生物检定247

（一）细菌类灭活疫苗247

6.1　百日咳疫苗效价测定及毒性检查247

6.1.1 百日咳疫苗的作用机制247

6.1.2.2　百日咳疫苗（原液）毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法）248

6.2.1 无细胞百日咳疫苗的作用机制249

6.2　无细胞百日咳疫苗效价测定及毒性检查249

6.1.3　评价与讨论249

6.2.2.2　无细胞百日咳疫苗（原液）毒性检查250

6.2.2.1　无细胞百日咳疫苗（原液）效价测定（2005年版《中国药典》三部方法）250

6.2.2　检定方法250

6.3.2.1 白喉疫苗效价测定（2005年版《中国药典》三部方法，小鼠-Vero细胞法）251

6.3.2　检定方法251

6.2.3　评价与讨论251

6.3　吸附白喉疫苗效价测定及特异毒性检查251

6.3.1 吸附白喉疫苗的作用机制251

6.3.2.2 白喉疫苗效价测定（2005年版《中国药典》三部方法，豚鼠毒素攻击法、仲裁法）253

6.4.1 吸附破伤风疫苗的作用机制254

6.4　吸附破伤风疫苗效价测定及特异毒性检查254

6.3.2.3 白喉疫苗特异性毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法）254

6.3.3　评价与讨论254

6.4.2.1 破伤风疫苗效价测定（2005年版《中国药典》三部方法）255

6.4.2　检定方法255

6.5.2　检定方法256

6.5.2.1　疫苗（原液）免疫力测定（2005年版《中国药典》三部方法）256

6.4.2.2　破伤风疫苗特异性毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法）256

6.4.3　评价与讨论256

6.5　伤寒、副伤寒甲及副伤寒乙疫苗的免疫力及凝集效价测定256

6.5.1 伤寒、副伤寒甲及副伤寒乙疫苗的作用机制256

6.5.2.2　疫苗（原液）凝集效价测定（2005年版《中国药典》三部方法）258

6.6.2.1　疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法）259

6.6.2　检定方法259

6.5.3　评价与讨论259

6.6　霍乱类毒素-全菌体疫苗的效力测定及特异毒性检查259

6.6.1 霍乱类毒素-全菌体疫苗的作用机制259

6.7.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）261

6.7.1 钩端螺旋体疫苗的作用机制261

6.6.2.2　疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法）261

6.6.3　评价与讨论261

6.7　钩端螺旋体疫苗的免疫力测定261

6.8.2.1 卡介苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法）262

6.8.2　检定方法262

6.7.3　评价与讨论262

（二）细菌类减毒活疫苗262

6.8　卡介苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查262

6.8.1 皮内注射用卡介苗的作用机制262

6.8.2.2　卡介苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法）263

6.8.2.3 卡介苗特异毒性检查（无有毒分枝杆菌试验，2005年版《中国药典》三部方法）264

6.9.2.1 鼠疫活疫苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法）265

6.9.2　检定方法265

6.8.3　评价与讨论265

6.9 鼠疫活疫苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查265

6.9.1 皮上划痕用鼠疫活疫苗的作用机制265

6.9.2.3　鼠疫活疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法）266

6.9.2.2 鼠疫活疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法）266

6.10.2.1 疫苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法）267

6.10.2　检定方法267

6.9.3　评价与讨论267

6.10　布氏菌活疫苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查267

6.10.1 皮上划痕人用布氏菌活疫苗的作用机制267

6.10.2.2　疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法）268

6.11.2.1 炭疽活疫苗活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法）269

6.11.2　检定方法269

6.10.2.3　疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法）269

6.10.3　评价与讨论269

6.11 炭疽活疫苗的活菌数、效力测定及特异毒性检查269

6.11.1 皮上划痕人用炭疽活疫苗的作用机制269

6.11.2.3　炭疽活疫苗特异毒性检查（2005年版《中国药典》三部方法）270

6.11.2.2　炭疽活疫苗效力测定（2005年版《中国药典》三部方法）270

6.12.2.1 活菌数测定（2005年版《中国药典》三部方法）271

6.12.2　检定方法271

6.11.3　评价与讨论271

6.12 口服福氏、宋内氏菌痢疾双价活疫苗的活菌数、免疫原性测定及毒力检查271

6.12.1 口服福氏、宋内氏菌痢疾双价活疫苗的作用机制271

6.12.2.3　免疫原性测定（2005年版《中国药典》三部方法）272

6.12.2.2　毒力检查（2005年版《中国药典》三部方法）272

6.12.3　评价与讨论273

7.1.2.1　蚀斑减少试验测定中和抗体（2005年版《中国药典》三部方法）275

7.1.2　疫苗效价测定275

第七章　病毒类疫苗的生物检定275

（一）病毒类灭活疫苗275

7.1 乙型脑炎灭活疫苗的效力测定及灭活验证试验275

7.1.1 乙型脑炎灭活疫苗作用机制275

7.1.2.2　WHO《人用日本脑炎灭活疫苗规程》方法278

7.1.4　评价与讨论279

7.1.3.2　细胞培养-动物法（《WHO规程》推荐方法）279

7.1.3　灭活验证试验279

7.1.3.1 动物传代法（2005年版《中国药典》三部方法）279

7.2.2.1　NIH法（2005年版《中国药典》三部方法）280

7.2.2　检定方法280

7.2　人用狂犬病疫苗的效价测定280

7.2.1 人用狂犬病疫苗作用机制280

7.2.2.2　《欧洲药典》（2002）方法281

7.3.1 重组（酵母，CHO细胞）乙型肝炎疫苗的作用机制282

7.3　重组（酵母，CHO细胞）乙型肝炎疫苗的效价测定282

7.2.2.3　WHO《人用狂犬病疫苗规程》方法282

7.2.3　评价与讨论282

7.3.2.1 体内法（用于重组CHO细胞生产的乙肝疫苗效价测定）（2005年版《中国药典》三部方法1）284

7.3.2　检定方法284

7.3.2.2　体外法（用于重组酵母菌生产的乙肝疫苗效价测定）（2005年版《中国药典》三部方法2）286

7.3.2.3　体内法或体外法［《欧洲药典》（2002）方法］287

7.4.1 Ⅰ、Ⅱ肾综合征出血热灭活疫苗的作用机制288

7.4 Ⅰ、Ⅱ型肾综合征出血热灭活疫苗的效力测定288

7.3.2.4　WHO《重组DNA乙型肝炎疫苗规程》方法288

7.3.3　评价与讨论288

7.4.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）289

7.5.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）291

7.5.1 流行性感冒灭活疫苗作用机制291

7.4.3　评价与讨论291

7.5 流行性感冒灭活疫苗中血凝素含量测定291

7.6.2.1 免疫保护指数测定法（2000年版《中国生物制品规程》方法）293

7.6.2　检定方法293

7.5.3　评价与讨论293

7.6　森林脑炎灭活疫苗的效力测定293

7.6.1 森林脑炎灭活疫苗的作用机制293

7.6.2.2　《欧洲药典》（2002）方法294

7.6.3　评价与讨论295

7.6.2.3　半数保护剂量测定法〔《WHO规程》（1999）方法〕295

7.7.1 检定方法（2005年版《中国药典》三部方法，点杂交法）296

7.7　传代细胞生产疫苗中DNA残留量测定296

7.8.1 乙型脑炎减毒活疫苗作用机制299

7.8　乙型脑炎减毒活疫苗的病毒滴定及安全试验299

7.7.2　评价与讨论299

（二）病毒类减毒活疫苗299

7.8.2.1　疫苗病毒滴定（2005年版《中国药典》三部方法）300

7.8.2　检定方法300

7.9.1 甲型肝炎减毒活疫苗作用机制301

7.9 甲型肝炎减毒活疫苗的病毒滴定301

7.8.2.2　安全试验（特异安全试验）301

7.8.3　评价与讨论301

7.9.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）302

7.9.3　评价与讨论303

7.10.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）304

7.10.1 麻疹减毒活疫苗的作用机制304

7.10　麻疹减毒活疫苗的病毒滴定304

7.11.1 风疹减毒活疫苗的作用机制305

7.11 风疹减毒活疫苗的病毒滴定305

7.10.3　评价与讨论305

7.11.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）306

7.12.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）307

7.12.1 腮腺炎减毒疫苗的作用机制307

7.11.3　评价与讨论307

7.12　腮腺炎减毒活疫苗滴度测定307

7.13.2.1　蚀斑滴定法（2000年版《中国生物制品规程》方法）309

7.13.2　检定方法309

7.12.3　评价与讨论309

7.13　黄热减毒活疫苗的病毒滴定309

7.13.1 黄热减毒活疫苗的作用机制309

7.13.2.2　小鼠LD50法（2000年版《中国生物制品规程》方法）310

7.13.3　评价与讨论311

7.13.2.4　小鼠LD50及PFU测定法［WHO规程（1976）建议方法］311

7.13.2.3　小鼠LD50法［《欧洲药典》（2002）建议方法］311

7.14.2.1　病毒滴定312

7.14.2　检定方法312

7.14 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（2BS／猴肾）的病毒滴定及神经毒力试验312

7.14.1 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗的作用机制312

7.14.2.2　猴体神经毒力试验（2005年版《中国药典》三部方法）313

7.14.3　评价与讨论315

7.14.2.4　细胞病变法［WHO规程（1990）方法］315

7.14.2.3　细胞病变法〔《欧洲药典》（2002）方法〕315

7.15.2　检定方法（2000年版《中国生物制品规程》方法）316

7.15.1 口服轮状减毒活疫苗作用机制316

7.15 口服轮状病毒减毒活疫苗的病毒滴定316

7.15.3　评价与讨论317

8.1.2.1 家兔中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法）320

8.1.2　检定方法320

第八章　免疫血清及毒素的生物检定320

8.1 白喉抗毒素效价测定320

8.1.1 白喉抗毒素作用机制320

8.1.2.2　动物中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］321

8.1.2.3　絮状凝集反应法（或称“反向絮状凝集反应法”）322

8.1.3　评价与讨论323

8.2.2.1 小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法）324

8.2.2　检定方法324

8.2　破伤风抗毒素效价测定324

8.2.1 破伤风抗毒素作用机制324

8.2.2.2　动物中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］325

8.3.1 多价气性坏疽抗毒素的作用机制326

8.3 多价气性坏疽抗毒素的效价测定326

8.2.2.3　絮状凝集反应法（或称“反向絮状凝集反应法”）326

8.2.3　评价与讨论326

8.3.2.1 小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法）327

8.3.2　检定方法327

8.3.2.2　动物中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］328

8.4.1 肉毒抗毒素作用机制331

8.4　肉毒抗毒素的效价测定331

8.3.3　评价与讨论331

8.4.2.1　小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法）332

8.4.2　检定方法332

8.4.2.2　小鼠中和试验法［《欧洲药典》（2002）方法］333

8.5.1 抗蛇毒血清的作用机制334

8.5　抗蛇毒血清的效价测定334

8.4.3　评价与讨论334

8.5.2　检定方法（小鼠中和试验法，2005年版《中国药典》三部方法）335

8.6.1 抗狂犬病血清的作用机制336

8.6　抗狂犬病血清的效价测定336

8.5.3　评价与讨论336

8.6.2.1　小鼠中和试验法（2005年版《中国药典》三部方法）337

8.6.2　检定方法337

8.6.3　评价与讨论338

8.6.2.2　小鼠中和试验法［《美国药典》（USP，23）方法］338

8.8.1 注射用A型肉毒毒素作用机制339

8.8　注射用A型肉毒毒素的效价测定339

8.7　抗炭疽血清的效力测定339

8.7.1 抗炭疽血清的作用机制339

8.7.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）339

8.7.3　评价与讨论339

8.8.2.2　小鼠尾静脉注射法—Broff法（2005年版《中国药典》三部方法）340

8.8.2.1　小鼠腹腔注射法（2005年版《中国药典》三部方法）340

8.8.2　检定方法340

8.9.2.1　淋巴细胞E玫瑰花环形成抑制试验（2005年版《中国药典》三部方法）341

8.9.2　检定方法341

8.8.3　评价与讨论341

8.9　抗人T淋巴细胞免疫球蛋白的效价测定341

8.9.1 抗人T淋巴细胞免疫球蛋白的作用机制341

8.9.2.2　淋巴细胞毒试验（2005年版《中国药典》三部方法）343

8.9.3　评价与讨论344

8.10.2.2　人血小板抗体测定（2005年版《中国药典》三部方法）345

8.10.2.1 红细胞抗体测定（2005年版《中国药典》三部方法—微量板血凝法）345

8.10　抗人T淋巴细胞免疫球蛋白中红细胞及血小板抗体测定345

8.10.1 抗人T淋巴细胞免疫球蛋白的作用机制345

8.10.2　检定方法345

8.10.3　评价与讨论347

9.1.2.1 白喉抗体效价测定法（2005年版《中国药典》三部方法）349

9.1.2　检定方法349

第九章　人免疫球蛋白及凝血因子的效价测定349

9.1　人（正常）免疫球蛋白中白喉抗体及抗-HBs效价测定349

9.1.1 人（正常）免疫球蛋白（肌注用）的作用机制349

9.1.3　评价与讨论350

9.1.2.2　抗-HBs效价测定（2005年版《中国药典》三部方法）350

9.2.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（放射免疫测定法，RIA）351

9.2.2　检定方法351

9.2　人乙型肝炎免疫球蛋白中抗-HBs效价测定351

9.2.1 人乙型肝炎免疫球蛋白的作用机制351

9.3.1 人狂犬病免疫球蛋白的作用机制352

9.3　人狂犬病免疫球蛋白的效价测定352

9.2.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（免疫测定法）352

9.2.3　评价与讨论352

9.3.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（细胞滴定法）353

9.3.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（小鼠试验法）353

9.3.2　检定方法353

9.4.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（小鼠中和试验法）355

9.4.2　检定方法355

9.3.3　评价与讨论355

9.4　人破伤风免疫球蛋白的效价测定355

9.4.1　人破伤风免疫球蛋白的作用机制355

9.4.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（小鼠中和试验法）356

9.5.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（间接抗人球蛋白法）357

9.5.2　检定方法357

9.4.3　评价与讨论357

9.5　静脉注射用人免疫球蛋白中抗A及抗B血凝素测定357

9.5.1 静脉注射用人免疫球蛋白的作用机制357

9.5.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（间接法）358

9.6.2　检定方法（2005年版《中国药典》三部方法）359

9.6.1 静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）的作用机制359

9.5.3　评价与讨论359

9.6　静脉注射用人免疫球蛋白的抗补体活性（ACA）测定359

9.7.1 人凝血因子Ⅷ作用机制362

9.7　人凝血因子Ⅷ效价测定362

9.6.3　评价与讨论362

9.7.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法）363

9.7.2　检定方法363

9.7.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法）364

9.8.2.1 2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称部分凝血活酶时法，一期法）366

9.8.2　检定方法366

9.7.3　评价与讨论366

9.8　人凝血因子Ⅸ效价测定366

9.8.1 人凝血因子Ⅸ的作用机制366

9.8.3　评价与讨论368

9.8.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（凝固时法）368

9.9.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称凝血酶原时法，一期法）369

9.9.2　检定方法369

9.9　人凝血因子Ⅱ效价测定369

9.9.1 人凝血因子Ⅱ的作用机制369

9.9.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法，二步法）370

9.10.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称凝血酶原时法，一期法）371

9.10.2　检定方法371

9.9.3　评价与讨论371

9.10　人凝血因子Ⅶ效价测定371

9.10.1 人凝血因子Ⅶ的作用机制371

9.10.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法，二步法）372

9.11.2.1　2005年版《中国药典》三部方法（凝固时法或称凝血酶原时法，一期法）374

9.11.2　检定方法374

9.10.3　评价与讨论374

9.11　人凝血因子Ⅹ效价测定374

9.11.1 人凝血因子X的作用机制374

9.11.2.2　《欧洲药典》（2002）方法（显色法，二步法）375

9.11.3　评价与讨论376

10.1.1 干扰素简介378

10.1 干扰素生物检定法378

第十章　细胞因子的生物检定378

10.1.2.1　WISH细胞病变抑制法（2005年版《中国药典》三部方法）380

10.1.2　检定方法380

10.1.2.2　Hep2c细胞病变抑制法（EUP5.0版）387

10.1.2.3　WISH细胞病变抑制法（《中国生物制品规程》1995年版）389

10.2.1 人红细胞生成素简介390

10.2　人红细胞生成素生物检定法390

10.1.3　评价与讨论390

10.2.2.1 全自动网织红细胞法（2005年版《中国药典》三部方法）391

10.2.2　检定方法391

10.2.3　评价与讨论392

10.2.2.2　多血症小鼠法（59Fe摄入法）392

10.3.1 白细胞介素-2简介393

10.3 白细胞介素-2生物检定法393

10.3.2.1 CTLL-2细胞／MTT比色法（2005年版《中国药典》三部方法）394

10.3.2　检定方法394

10.3.2.2　CTLL-2细胞／3H-TdR掺入检测法395

10.4.1 粒细胞集落刺激因子简介397

10.4　粒细胞集落刺激因子生物检定法397

10.3.3　评价与讨论397

10.4.2 检定方法（NFS-60细胞／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法）398

10.4.3　评价与讨论399

10.5.1 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子简介400

10.5　重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子生物学活性测定法400

10.5.2 检定方法（TF-1细胞／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法）401

10.6.1 碱性成纤维细胞生长因子简介403

10.6　碱性成纤维细胞生长因子生物学活性测定法403

10.5.3　评价与讨论403

10.6.2 检定方法（3T3细胞增殖／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法）404

10.6.3　评价与讨论406

10.7.1　表皮生长因子简介407

10.7　表皮生长因子生物学活性测定法407

10.7.2　检定方法（3T3细胞增殖／MTT比色法）（2005年版《中国药典》三部方法）408

10.7.3　评价与讨论409

10.8.1　链激酶简介410

10.8　链激酶（Streptokinase，SK）410

10.8.2.1　溶圈法（2005年版《中国药典》三部方法）411

10.8.2　检定方法411

10.8.2.2　发色底物法（S-2244）412

10.9.1 组织型纤溶酶原激活剂简介413

10.9　组织型纤溶酶原激活剂生物检定法413

10.8.3　评价与讨论413

10.9.3　评价与讨论415

10.9.2　检定方法：气泡裂解法（USP28-NF23）415

11.1　抗生素微生物检定法420

第十一章　抗生素与其它生物检定420

11.1.1 抗生素的药理作用421

11.1.2.1 管碟法（2005年版《中国药典》方法）422

11.1.2　检定方法422

11.1.2.2　浊度法（2005年版《中国药典》方法）434

11.1.3　评价与讨论439

11.2　洋地黄生物检定法440

11.2.2.1　鸽法（2005年版《中国药典》方法）441

11.2.2　检定方法441

11.2.1 洋地黄的药理作用441

11.2.3　评价与讨论445

11.2.2.2　豚鼠法445

12.1.2 鲎试剂的发现、机理和应用447

12.1.1 前言447

第十二章　药品的热原与微生物检查447

12.1 细菌内毒素检查法447

12.1.3 细菌内毒素检查方法的建立与验证452

12.2.2　试验基本原理459

12.2.1 家兔热原试验发展的历史459

12.2　家兔热原试验459

12.2.3 实验动物和试验方法（2005年版《中国药典》方法）460

12.2.4　试验中注意的事项461

12.3.3　试验环境和设备463

12.3.2 药品无菌检查的意义及概况463

12.3　无菌检查法463

12.3.1 无菌检查的概念463

12.3.4 菌液制备464

12.3.5　培养基466

12.3.6　稀释液、冲洗液及其制备方法469

12.3.7　检验数量470

12.3.8　检验量472

12.3.9　供试品无菌检查方法的验证473

12.3.10　供试品的无菌检查475

12.3.12　无菌检查法的局限性480

12.3.11 无菌试验结果的判断及重试480

12.4.1 概述482

12.4　微生物限度检查法482

12.4.2　细菌、真菌及酵母菌计数484

12.4.3　控制菌检查488

12.4.4　微生物限度检查的结果判断495

12.5.2 支原体检查方法500

12.5.1 概述500

12.5　支原体检查法500

12.5.2.1　第一法　培养法501

12.5.2.2　第二法　指示细胞培养法（DNA染色法）502

12.6.2　病毒种子批外源因子检查503

12.6.1 概述503

12.5.3　评价和展望503

12.6　病毒外源因子检查法503

12.6.3 生产用细胞外源因子检查504

12.7.2 鼠源性病毒检查法505

12.7.1 概述505

12.6.4　评价与展望505

12.7 鼠源性病毒检查法505

12.7.3　检查法506

12.7.4　评价与展望508

13.1.1 概述510

13.1　过敏物质检定法510

第十三章　药品安全性检定和毒性试验510

13.1.2.1 注射给药全身过敏反应检查法（全身主动过敏反应试验，ASA）511

13.1.2　过敏反应物质检查方法511

13.1.2.2　皮肤给药过敏反应试验512

13.1.2.3　被动皮肤过敏试验（PCA）514

13.1.2.4　皮肤给药光过敏试验514

13.1.3　评价515

13.2　异常毒性检查法515

13.2.1 概述515

13.2.2　检查方法516

13.2.3　评价517

13.3　溶血与凝聚检查法517

13.3.1 概述517

13.3.2　溶血和凝聚检查方法518

13.4.2　降压物质检查方法519

13.3.3　评价519

13.4　降压物质检查519

13.4.1 概述519

13.4.3 评价521

13.5.1 概述522

13.5.2　升压物质检查方法522

13.5　升压物质检查法522

13.6.1 概述523

13.6　细胞毒性试验523

13.6.2 细胞毒性试验方法523

13.5.3 评价523

13.7.2　试验方法525

13.7.1 概述525

13.7.2.1　特异性毒性试验525

13.7　生物制品的有关毒性检查525

13.6.3　评价525

13.7.2.4　豚鼠毒力试验526

13.7.2.3　豚鼠角结膜毒力试验526

13.7.2.5　家兔毒力检查526

13.7.2.2　残余毒力试验526

13.7.2.6　无细胞百日咳疫苗原液毒性检定527

13.7.2.7　乙型脑炎减毒活疫苗种子批毒种的检定527

13.8.1　概述528

13.8　抗原性试验和免疫力试验528

13.8.2　抗原性试验528

13.7.3　评价528

13.8.3　免疫力试验529

13.8.4　评价529

13.9.1　概述530

13.9.2　试验方法530

13.9　单次给药毒性试验530

13.9.3　评价532

13.10.1　概述533

13.10.2　试验方法533

13.10　反复给药毒性试验533

13.10.3　评价538

13.11.2　试验方法539

13.11.1 概述539

13.11.2.1　血管注射刺激性试验539

13.11　局部刺激试验539

13.11.2.2　肌肉刺激性试验540

13.11.2.3　皮肤给药刺激性试验540

13.11.2.4　眼黏膜给药刺激性试验541

13.11.2.5 口腔黏膜给药刺激性试验543

13.11.2.6　阴道黏膜给药刺激性试验543

13.11.2.7　直肠黏膜给药刺激性试验546

13.11.2.8　其他黏膜给药刺激性试验546

13.12.1　概述547

13.12　安全性药理试验547

13.12.2　试验方法547

13.11.3　评价547

13.13　遗传毒性试验549

13.13.1 概述549

13.12.3　评价549

13.13.2　试验方法550

13.13.2.1 Ames试验—鼠伤寒沙门菌（大肠埃希杆菌）回复突变试验550

13.13.2.2　哺乳动物培养细胞染色体畸变试验552

13.13.2.3　小鼠淋巴瘤细胞TK试验（MLA）553

13.13.2.4　微核试验（MNT）554

13.14　生殖毒性试验556

13.14.1 概述556

13.13.3　评价556

13.14.2 生殖毒性试验方法557

13.14.2.1 生育力和早期胚胎到着床的生殖毒性试验（Ⅰ期生殖毒性试验）557

13.14.2.2　对胚胎-胎仔发育影响的生殖毒性试验（Ⅱ期生殖毒性试验、致畸试验）559

13.14.2.3　对胎仔出生前后的发育和母体影响的生殖毒性试验（Ⅲ期生殖毒性试验、围生期毒性试验）560

13.14.3　评价562

13.15.1 概述563

13.15.2　试验方法563

13.15　致癌试验563

13.15.3　评价566

附录568

附表一　随机数字表568

附表二　正态分布的累积函数F（u）值表569

附表三　t值表571

附表四　F值表572

附表五　x2值表577

附表六　多重比较中的Q值表578

附表七　正交拉丁方表580

附表八　百分率与概率单位对照表581

附表九　概率单位与权重系数对照表582

附表十　0％或100％反应率的概率单位近似值和权重582

附表十一　作业概率单位的极大值、极小值、全距与权重系数583

附表十二　百分率与logit转换584

附表十三　百分率与角转换584

附表十四　 中和指数T值表585

附录十五　统计公式587

附录十六　统计符号595