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第1章　工艺研发的途径1

Ⅰ　导言1

Ⅱ　简单放大操作的重要性3

Ⅲ　团队合作的重要性5

Ⅳ　确定操作在放大反应上的可行性6

Ⅳ．A　旋转蒸发8

Ⅳ．B　浓缩至干8

Ⅳ．C　研磨过程8

Ⅳ．D　易燃溶剂9

Ⅳ．E　倾析和虹吸9

Ⅳ．F　柱色谱分离纯化9

Ⅳ．G　固体干燥剂干燥9

Ⅳ．H　采用共沸法干燥溶液9

Ⅳ．I　危险试剂的加料9

Ⅳ．J　延长加料时间10

Ⅳ．K　低温的保持10

Ⅳ．L　加热和冷却的精确控制10

Ⅳ．M　保持恒定的pH10

Ⅳ．N　多相系统的高效混合11

Ⅳ．O　管式反应器11

Ⅳ．P　快速淬灭和转移11

Ⅳ．Q　蒸馏11

Ⅳ．R　蒸馏法溶剂置换11

Ⅳ．S　打浆11

Ⅳ．T　清理活性炭12

Ⅳ．U　固体产品过滤12

Ⅳ．V　干燥固体12

Ⅳ．W　冻干12

Ⅴ　安全考虑12

Ⅵ　利用意外发现和细微观察13

Ⅶ　确定工艺优化需要的时间14

参考文献16

补充阅读17

第2章　路线选择18

Ⅰ　简介18

Ⅱ　应急路线的特征18

Ⅱ．A　熟悉性18

Ⅱ．B　技术可行性18

Ⅱ．C　合适设备的可用性19

Ⅲ　经济有效路线的特征19

Ⅲ．A　技术可行性20

Ⅲ．B　合适设备的可用性20

Ⅲ．C　廉价试剂和原料（原辅料）的长期可用性20

Ⅲ．D　汇聚式合成21

Ⅲ．E　使用压缩的后处理22

Ⅲ．F　保护基的影响最小化23

Ⅲ．G　步骤的最少化24

Ⅲ．H　避免氧化态的调整25

Ⅲ．I　对映专一和立体专一反应26

Ⅲ．J　利用意外发现27

Ⅲ．K　利用重排27

Ⅲ．L　将精力集中在一个共同的末端中间体或关键中间体上27

Ⅲ．M　最终产品和中间体的简单返工28

Ⅲ．N　生产路线的专利保护28

Ⅲ．O　环境影响最小化29

Ⅳ　采用成本估算来评定最终路线32

Ⅴ　小结34

参考文献34

第3章　试剂的选择37

Ⅰ　导言37

Ⅱ　用在放大反应上的理想试剂37

Ⅱ．A　写出反应方程式的重要性38

Ⅱ．B　安全性和毒性的考虑38

Ⅱ．C　试剂成本40

Ⅱ．D　原子经济性42

Ⅲ　在放大反应上有用的试剂系列42

Ⅲ．A　去质子化试剂42

Ⅲ．B　醇碱44

Ⅲ．C　胺碱44

Ⅲ．D　氧化47

Ⅲ．E　还原剂51

Ⅲ．F　硼氢化反应52

Ⅲ．G　催化剂52

Ⅲ．H　聚合物试剂53

Ⅲ．I　生物催化剂作为制备试剂55

参考文献56

第4章　溶剂的选择59

Ⅰ　介绍59

Ⅰ．A　溶剂化和主要溶剂的性质59

Ⅰ．B　主要溶剂的物理性质60

Ⅱ　根据物理性质选择溶剂60

Ⅱ．A　不适合放大反应的溶剂61

Ⅱ．B　适用于放大反应的溶剂62

Ⅲ　溶剂杂质的筛选65

Ⅳ　溶剂的应用66

Ⅳ．A　均相反应的溶剂选择67

Ⅳ．B　促进目标反应或提高反应速率的溶剂选择68

Ⅳ．C　非均相反应的溶剂选择69

Ⅳ．D　增强反应可搅拌性的溶剂选择71

Ⅳ．E　恒沸蒸馏提纯的溶剂选择71

Ⅳ．F　萃取除杂质的溶剂选择73

Ⅳ．G　结晶或沉淀除副产物的溶剂选择73

Ⅳ．H　利用结晶或重结晶纯化产物的溶剂选择73

Ⅳ．I　安全操作的溶剂选择73

Ⅳ．J　减少工艺过程中的气体排放和减小损失的溶剂选择73

Ⅳ．K　选择易得的溶剂73

Ⅳ．L　降低产品成本的溶剂选择74

Ⅴ　对传统溶剂的替代74

Ⅴ．A　水74

Ⅴ．B　纯反应77

Ⅴ．C　未来的研究方向78

参考文献79

第5章　运行反应82

Ⅰ　导言82

Ⅱ　确定反应安全性82

Ⅲ　评估实验室安全运行条件83

Ⅳ　选择反应规模84

Ⅴ　选择试剂、原料和溶剂的当量84

Ⅵ　采用必要的惰性条件87

Ⅶ　加入原料和溶剂88

Ⅷ　选择反应温度88

Ⅸ　选择加料的持续时间和温度89

Ⅹ　选择加料顺序92

Ⅺ　选择反应压力94

Ⅻ　调节搅拌94

ⅩⅢ　检测反应条件95

参考文献95

第6章　水的影响98

Ⅰ　引言98

Ⅱ　水的检测和定量98

Ⅲ　常规有机工艺中除水的相关事项99

Ⅲ．A　通过空气引入水分100

Ⅲ．B　通过溶剂引入水分100

Ⅲ．C　通过试剂引入水分101

Ⅲ．D　作为副产物生成的水及其去除方法102

Ⅲ．E　从工艺设备中除水103

参考文献103

第7章　工艺过程控制104

Ⅰ　引言104

Ⅰ．A　IPC对于向FDA备案的工艺的重要性105

Ⅱ　选择恰当的IPC105

Ⅲ　形成可重复性的IPCS109

Ⅲ．A　获得工艺生产代表性样品110

Ⅲ．B　可重复样品的制备111

Ⅲ．C　在线分析113

Ⅲ．D　得到可重复的分析数据114

参考文献115

第8章　通过降低杂质含量来优化反应117

Ⅰ　简介117

Ⅱ　工艺优化的步骤119

Ⅱ．A　优化反应温度120

Ⅱ．B　优化反应物的当量121

Ⅱ．C　投料方法的优化121

Ⅱ．D　对溶剂、助溶剂的优化122

Ⅱ．E　优化反应浓度123

Ⅱ．F　改变底物和中间体124

Ⅱ．G　优化催化剂和配体125

Ⅱ．H　搅拌125

Ⅱ．I　延长搅拌时间的重要性126

Ⅱ．J　考察其他操作条件126

Ⅲ　通过确定杂质以最小化杂质的形成126

Ⅳ　利用统计学来实验设计128

Ⅴ　机器人技术和自动化的工艺优化129

参考文献129

第9章　优化催化反应132

Ⅰ　导言132

Ⅱ　催化剂的选择／配体的选择133

Ⅲ　优化催化剂的浓度135

Ⅳ　产生活性催化剂137

Ⅴ　延长加料时间的重要性137

Ⅵ　共催化剂和杂质的影响137

Ⅶ　催化剂分解140

Ⅷ　非线性催化剂效应140

Ⅸ　优化催化反应的困难141

参考文献142

第10章　反应后处理145

Ⅰ　序言145

Ⅱ　后处理146

Ⅱ．A　淬灭146

Ⅱ．B　萃取152

Ⅱ．C　活性炭处理154

Ⅱ．D　过滤154

Ⅱ．E　浓缩溶剂和溶剂替换155

Ⅱ．F　除去离子和金属155

Ⅱ．G　处理操作过程中产生的液体156

Ⅱ．H　衍生157

Ⅱ．I　可固载的试剂157

参考文献158

第11章　产物纯化方法：柱层析、重结晶和打浆160

Ⅰ　简介160

Ⅱ　柱色谱纯化160

Ⅲ　重结晶162

Ⅲ．A　结晶理论和结晶势162

Ⅲ．B　固体分类：形态168

Ⅲ．C　盐的选择170

Ⅲ．D　通过实验室试验预期放大结晶工艺的能力171

Ⅲ．E　洗涤和干燥固体产物173

Ⅳ　打浆纯化174

参考文献175

第12章 终产品的形成及杂质的注意事项178

Ⅰ　简介178

Ⅱ　固态特点的重要性179

Ⅱ．A　稳定性测试180

Ⅱ．B　控制药物颗粒大小的重要性181

Ⅲ　制备和选择多晶型化合物182

Ⅲ．A　多种结晶条件制备多晶型体184

Ⅳ　纯度及杂质事项：冷却的最终过程184

Ⅳ．A　制备有毒物质及后续操作的注意事项185

Ⅳ．B　尽量减少原料药杂质186

参考文献188

第13章　化学反应器与物料混合191

Ⅰ　简介191

Ⅱ　分批工艺和连续工艺193

Ⅱ．A　分批工艺过程194

Ⅱ．B　连续操作过程195

Ⅱ．C　半连续式操作197

Ⅱ．D　连续式操作的缺陷199

Ⅲ　连续流动反应器在放大工艺上的应用200

Ⅲ．A　静态混合器200

Ⅲ．B　负载型催化剂201

Ⅲ．C　光化学反应器201

Ⅲ．D　微波反应器202

Ⅲ．E　声化学反应器202

Ⅲ．F　塞流反应器203

Ⅲ．G　电化学反应器203

参考文献204

第14章　工艺放大的准备工作和操作207

Ⅰ　简介207

Ⅱ　预测放大中可能出现的问题207

Ⅲ　放大中要考虑的问题209

Ⅲ．A　明确放大目标209

Ⅲ．B　安全因素209

Ⅲ．C　确定关键工艺步骤210

Ⅲ．D　限定设备的使用范围211

Ⅲ．E　在放大反应中使用IPC211

Ⅲ．F　设计不完全反应和失控反应的应急处理方案212

Ⅲ．G　确定延长工艺过程或中断工艺过程带来的影响212

Ⅲ．H　针对特定化学物研究路线212

Ⅲ．I　检验放大反应的最大承受量213

Ⅲ．J　确保有最终产品的分析方法213

Ⅲ．K　明确清洗工艺和废物处理工艺213

Ⅲ．L　技术转让书写指南213

Ⅳ　实施放大214

Ⅳ．A　准备放大反应研究的说明217

Ⅳ．B　工厂机械化操作实验指南219

Ⅳ．C　千克级实验室操作说明219

参考文献220

第15章　故障排除221

Ⅰ　导言221

Ⅱ　工艺问题的物理及化学原因221

Ⅲ　故障排除的步骤225

Ⅳ　排除工艺瓶颈230

参考文献231

第16章　手性合成232

Ⅰ　简介232

Ⅱ　一些通过不对称合成制备的药物分子例子232

Ⅱ．A　发酵法和手性池法233

Ⅱ．B　对映异构体化合物的晶体性质和拆分途径234

Ⅲ　不对称合成238

参考文献241