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第一篇 总论1

第一章 绪论1

第一节 临床药物代谢动力学的研究对象、任务和研究内容1

一、临床药物代谢动力学的概念、研究对象和任务1

二、临床药物代谢动力学的研究内容2

第二节 临床药物代谢动力学发展史4

第二章 药物转运及转运体7

第一节 药物转运8

一、被动转运8

二、主动转运9

三、膜动转运10

第二节 药物转运体10

一、药物转运体的分类10

二、常见的药物转运体11

第三节 药物转运体在药物体内过程中的临床意义16

一、药物转运体与药物吸收16

二、药物转运体与药物分布18

三、药物转运体与药物代谢20

四、药物转运体与药物排泄23

第三章 药物代谢及代谢酶25

第一节 药物代谢25

一、灭活25

二、活化25

第二节 药物代谢酶27

一、Ⅰ相代谢酶28

二、Ⅱ相代谢酶33

第三节 药物代谢的影响因素34

一、机体因素34

二、生活习惯35

三、与药物有关的因素36

第四节 药物代谢酶多态性及其临床意义37

一、药物代谢酶多态性与药物不良反应38

二、药物代谢酶多态性与药物相互作用40

三、药物代谢酶、作用靶点基因多态性对药物效应和毒性的综合影响42

四、药物代谢酶多态性与疾病易感性43

第四章 药物分布及血浆蛋白结合46

第一节 药物分布及生理屏障46

一、血脑屏障46

二、胎盘屏障47

三、血眼屏障48

四、血关节屏障48

第二节 药物血浆蛋白结合动力学48

一、基本公式48

二、血浆蛋白结合解析常用公式及图解50

第三节 影响药物分布的因素52

一、血浆蛋白结合52

二、组织血流量53

三、血管通透性53

四、药物与组织的亲和力54

五、体液pH54

六、药物相互作用54

七、药物的理化性质55

第四节 药物血浆蛋白结合对药物体内过程的影响55

一、对分布的影响55

二、对清除率的影响56

三、对半衰期的影响56

四、对稳态血药浓度的影响57

五、对吸收的影响57

第五节 药物血浆蛋白结合的临床意义57

第六节 药物血浆蛋白结合的常用研究方法58

一、平衡透析法59

二、超滤法59

三、超离心法59

四、凝胶过滤法59

第五章 药物代谢动力学模型62

第一节 房室模型62

一、一室模型63

二、二室模型66

三、房室模型的确定方法68

四、药物代谢动力学参数的计算及临床意义69

第二节 统计矩理论为基础的非房室模型71

第三节 生理药物代谢动力学模型74

一、生理药物代谢动力学模型的基础74

二、药物在组织中的命运75

三、生理药物代谢动力学模型参数的来源79

四、整体生理药物代谢动力学模型的建立79

第四节 药物代谢动力学-药效动力学结合模型81

一、经典的PK/PD结合模型81

二、抗菌药物的PK/PD结合模型82

三、机制性PK/PD结合模型84

第六章 非线性药物代谢动力学88

第一节 线性与非线性88

第二节 非线性动力学特点88

第三节 引起非线性动力学的原因91

第四节 米-曼非线性药物代谢动力学的判别92

第五节 米-曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数计算93

一、米-曼非线性药物代谢动力学的速率过程93

二、药物代谢动力学参数的计算100

第六节 特殊过程引起的非米-曼非线性药物代谢动力学102

一、代谢产物抑制引起的非线性药物代谢动力学102

二、酶诱导引起的非线性药物代谢动力学103

三、蛋白结合引起的非线性药物代谢动力学103

第七章 治疗药物监测106

第一节 治疗药物监测概述106

一、治疗药物监测的临床意义106

二、血药浓度与药理效应107

三、有效浓度范围110

第二节 治疗药物监测的临床应用110

一、治疗药物监测的指征110

二、治疗药物监测的流程111

三、生物样本的采集113

四、影响血药浓度的因素114

第三节 生物样本测定及质量控制117

一、常用血药浓度测定方法及评价117

二、生物样本处理119

三、治疗药物监测的质量控制119

第八章 时间药物代谢动力学122

第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学122

一、人体生物节律122

二、时间药理学与时间药物代谢动力学123

第二节 药物体内过程的时间节律123

一、药物吸收的时间节律123

二、药物分布的时间节律127

三、药物代谢的时间节律129

四、药物排泄的时间节律129

第三节 药物体内过程时间节律的影响因素130

一、生理和病理变化130

二、与其他药物或食物的相互作用131

第四节 时间药物代谢动力学的研究意义131

一、时间药物代谢动力学与时间药效动力学和时间毒理学的关系131

二、指导给药方案的设计133

三、指导药物剂型的设计134

第九章 给药方案设计135

第一节 给药方案设计方法135

第二节 单剂量给药方案136

一、单次静脉注射137

二、单次口服或肌内注射137

第三节 多剂量给药方案138

一、多剂量给药的几个重要概念138

二、多剂量给药方案的制订143

第四节 静脉滴注给药方案145

一、恒速静脉滴注145

二、恒速静脉滴注加负荷剂量146

第五节 非线性动力学药物给药方案147

第六节 个体化给药方案148

一、个体化给药的定义和意义148

二、个体化给药方案的设计方法148

第十章 特殊人群药物代谢动力学150

第一节 妊娠及哺乳期妇女药物代谢动力学150

一、生理特点150

二、妊娠期母体药物代谢动力学152

三、胎盘药物代谢动力学153

四、胎儿药物代谢动力学154

五、哺乳期妇女药物代谢动力学156

六、用药原则156

第二节 儿童药物代谢动力学157

一、生理特点157

二、药物吸收158

三、药物分布159

四、药物代谢160

五、药物排泄161

六、用药原则162

第三节 老年人药物代谢动力学164

一、生理特点164

二、药物吸收165

三、药物分布165

四、药物代谢165

五、药物排泄166

六、用药原则167

第四节 嗜烟及嗜酒者药物代谢动力学167

一、嗜烟者药物代谢动力学167

二、嗜酒者药物代谢动力学167

第十一章 药物代谢动力学方面的药物相互作用169

第一节 药物相互作用的分类169

一、体外物理化学因素介导的药物相互作用169

二、药物代谢动力学方面的药物相互作用170

三、药效学方面的药物相互作用170

第二节 药物体内过程的药物相互作用171

一、吸收过程的药物相互作用171

二、分布过程的药物相互作用175

三、代谢过程的药物相互作用177

四、排泄过程的药物相互作用181

第三节 天然产物、食物与药物的相互作用183

一、天然产物与药物的相互作用183

二、食物-药物的相互作用185

第四节 药物相互作用的预测186

一、体外筛选方法186

二、体外代谢数据预测临床代谢相互作用188

三、代谢性药物相互作用的临床研究190

四、转运环节药物相互作用的预测192

第五节 不良药物相互作用的预防原则192

第十二章 遗传药理学与临床药物代谢动力学196

第一节 概述196

一、遗传药理学相关概念196

二、遗传药理学的起源及发展198

三、遗传药物代谢动力学199

第二节 药物代谢酶的遗传变异对药物代谢动力学的影响199

一、CYP2D6遗传变异与临床药物代谢动力学200

二、CYP2C19遗传变异与临床药物代谢动力学202

三、N-乙酰基转移酶遗传变异与临床药物代谢动力学203

第三节 药物转运体的遗传变异与临床药物代谢动力学205

一、有机阴离子转运多肽205

二、有机阴离子转运体206

三、有机阳离子转运体207

四、多药耐药蛋白207

五、多药耐药相关蛋白209

六、乳腺癌耐药蛋白209

七、胆盐外排泵210

第四节 药物结合蛋白的遗传变异与临床药物代谢动力学210

一、人血清类黏蛋白210

二、白蛋白210

第十三章 疾病状态下的临床药物代谢动力学212

第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学212

一、肝清除率下降212

二、CYP酶含量和活性下降214

三、药物与血浆蛋白结合率降低216

四、肝血流速度降低216

五、首关效应降低和生物利用度增加217

六、肝疾患用药时的注意事项218

第二节 肾脏功能异常时的临床药物代谢动力学219

一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化219

二、肾功能不全时给药方案的调整222

第三节 充血性心力衰竭和心肌梗死的临床药物代谢动力学224

一、充血性心力衰竭时临床药物代谢动力学的改变224

二、心肌梗死时临床药物代谢动力学的改变226

三、充血性心力衰竭和心肌梗死时用药的注意事项227

第四节 内分泌疾病的临床药物代谢动力学227

一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学227

二、糖尿病的临床药物代谢动力学229

三、糖尿病用药时的注意事项229

第十四章 群体药物代谢动力学231

第一节 概述231

一、观测患者群体的药物代谢动力学整体特征231

二、观察相关因素对于群体药物动力学的影响232

三、探索PPK规律在药物评价与应用中的途径与方法232

第二节 群体药物动力学模型中两大类因素的分析模型233

一、固定效应模型233

二、随机效应模型234

第三节 群体药物代谢动力学参数的测算方法与研究步骤235

一、PPK参数的测算方法235

二、群体药物代谢动力学参数的一般研究步骤237

第四节 混合效应模型法简介238

一、NONMEM法的基本原理239

二、NONMEM的特点239

三、NONMEM的局限性240

第五节 群体药物代谢动力学的应用240

一、新药Ⅰ期临床PPK研究240

二、个体化给药242

三、群体药效学研究243

四、药物生物利用度研究245

五、药物相互作用247

第十五章 蛋白多肽类药物的药物代谢动力学250

第一节 蛋白多肽类药物的体内过程250

一、蛋白多肽类药物的吸收250

二、蛋白多肽类药物的分布251

三、蛋白多肽类药物的消除252

第二节 蛋白多肽类药物的药物代谢动力学模型及影响因素254

一、蛋白多肽类药物的药物代谢动力学模型254

二、蛋白多肽类药物的药物代谢动力学影响因素255

第三节 生物样品中蛋白多肽类药物的分析方法256

一、生物检定法256

二、免疫测定法257

三、放射性核素标记示踪法259

四、理化分析技术260

第十六章 手性药物的药物代谢动力学261

第一节 手性药物相关的基本概念261

一、手性261

二、手性药物的表示方法261

三、手性识别262

四、对映体的药理作用类型262

第二节 对映体选择性药物代谢动力学263

一、吸收过程中的对映体选择性263

二、分布过程中的对映体选择性264

三、代谢过程中的对映体选择性265

四、排泄过程中的对映体选择性268

第三节 手性药物的药物代谢动力学相互作用269

一、对映体-对映体的相互作用269

二、对映体-其他并用药物的相互作用271

第四节 手性药物的药物代谢动力学对映体选择性的影响因素272

一、遗传因素272

二、种属差异273

三、年龄274

四、性别274

五、疾病状态275

六、给药途径和药物剂型276

第五节 生物样品中手性药物的对映体选择性测定277

一、手性高效液相色谱法277

二、手性毛细管电泳法279

第十七章 天然药物的药物代谢动力学283

第一节 概述283

一、天然药物在肠道的代谢处置283

二、天然药物的肝肠循环及其引起的C-T曲线的双峰和多峰现象286

三、天然药物对细胞色素P450酶的调控作用287

第二节 生物碱类天然药物的药物代谢动力学288

一、生物碱类天然药物的体内过程289

二、生物碱类天然药物的药物代谢动力学特点290

三、典型生物碱类活性成分——川芎嗪290

四、生物样品中生物碱的测定291

第三节 黄酮类天然药物的药物代谢动力学291

一、黄酮类天然药物的体内过程291

二、黄酮类的药物代谢动力学特点294

三、典型黄酮类成分——黄芩苷294

四、生物样品中黄酮类活性成分的测定296

第四节 其他类296

一、皂苷类天然药物296

二、香豆素类天然药物298

三、中药中的挥发性组分299

第十八章 新药的临床药物代谢动力学评价301

第一节 新药临床药物代谢动力学评价的目的与基本方法301

一、新药临床药物代谢动力学研究的目的和意义301

二、新药临床药物代谢动力学研究的前期准备与必要条件301

第二节 新药临床药物代谢动力学评价的内容306

一、健康志愿者体内药物代谢动力学研究306

二、目标适应证患者的药物代谢动力学研究316

三、特殊人群的药物代谢动力学研究316

第三节 药物制剂的人体生物利用度及生物等效性研究317

一、生物利用度及生物等效性的概念317

二、生物利用度及生物等效性试验原则和方法320

三、生物等效性评价的统计学方法324

四、实例324

第二篇 各论329

第十九章 中枢神经系统药物的药物代谢动力学329

第一节 镇静催眠药329

第二节 抗癫痫药332

第三节 抗抑郁药338

第四节 抗精神病药340

第五节 全身麻醉药343

一、吸入麻醉药343

二、静脉麻醉药346

第二十章 心血管系统药物的药物代谢动力学353

第一节 强心苷类药物353

第二节 β受体阻断药356

第三节 钙通道阻滞药358

第四节 抗心律失常药360

一、钠通道阻滞药360

二、延长动作电位时程药365

第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学367

第一节 抗菌药物PK/PD与双向个体化给药367

一、抗菌药物根据PK/PD特点分类368

二、双向个体化给药的有关参数370

第二节 氨基糖苷类抗生素的药物代谢动力学371

一、氨基糖苷类的体内过程及给药方案优化371

二、常用药物373

第三节 头孢菌素类的药物代谢动力学377

一、头孢菌素类的分类及给药方案优化377

二、常用药物378

第四节 四环素类的药物代谢动力学382

一、四环素类的体内过程382

二、常用药物384

第五节 喹诺酮类的药物代谢动力学386

一、喹诺酮类的体内过程及给药方案优化386

二、常用药物388

第二十二章 抗凝血药及抗血栓药的药物代谢动力学391

第一节 抗凝血药391

一、间接抑制凝血酶药391

二、直接抑制凝血酶药396

第二节 抗血小板药398

第三节 纤维蛋白溶解药402

第二十三章 平喘药物的药物代谢动力学405

第一节 概述405

第二节 茶碱类药物405

第二十四章 抗恶性肿瘤药物的药物代谢动力学415

第一节 概述415

第二节 常用抗恶性肿瘤药416

一、烷化药416

二、抗代谢药417

三、抗肿瘤抗生素420

四、植物药422

五、铂类配合物425

六、酪氨酸激酶抑制剂427

第二十五章 影响免疫功能药物的药物代谢动力学431

第一节 概述431

第二节 免疫抑制药431

一、环孢素431

二、他克莫司438

三、麦考酚酸酯439

参考文献442

附录443

附录1 常用药物的临床药物代谢动力学参数443

附录2 常用药物的治疗浓度、中毒浓度及致死浓度446

附录3 临床药物代谢动力学相关的数据库和网站447

附录4 药物代谢动力学软件简介447

中英文对照索引452