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1 基础知识1

1.1 Luria的信条1

1.2 我们为什么要研究病毒1

1.2.1 病毒无处不在1

1.2.2 病毒引起人类疾病2

1.2.3 病毒感染一切生物2

1.2.4 病毒能突破种间屏障2

1.2.5 我们自身含有病毒3

1.2.6 病毒是研究生物学的独特而宝贵的工具3

1.2.7 病毒可用于生物学操作3

1.3 病毒学的史前时期4

1.3.1 古代的病毒感染4

1.3.2 最早的疫苗6

1.3.3 病原微生物7

1.4 病毒的发现9

1.5 病毒的特性11

1.5.1 病毒结构的简单性11

1.5.2 病毒的胞内寄生性13

1.6 病毒的界定16

1.7 动物病毒的分类17

1.7.1 经典系统18

1.7.2 根据基因组类型分类19

1.7.3 Baltimore分类系统20

1.8 病毒复制的一般策略20

1.9 展望21

2 感染周期23

2.1 引言23

2.2 感染周期23

2.3 细胞25

2.4 细胞表面的构造25

2.4.1 胞外基质：组成成分和生物学重要性26

2.4.2 细胞膜的特性28

2.4.3 细胞膜蛋白30

2.5 进入细胞30

2.6 病毒RNA复制31

2.7 合成病毒蛋白质31

2.8 产生病毒基因组31

2.9 形成子代病毒粒子31

2.10 病毒致病机理32

2.11 克服宿主防御32

2.12 病毒的培养32

2.12.1 细胞培养32

2.12.2 鸡胚35

2.12.3 实验动物36

2.13 病毒的分析方法36

2.13.1 感染性单位的测定36

2.13.2 噬斑效率40

2.13.3 病毒颗粒及其成分的测定41

2.14 病毒的生长：裂解理论44

2.15 一步生长周期45

2.15.1 最初的概念45

2.15.2 一步生长分析：研究动物病毒的一个有价值的工具46

2.16 展望48

3 基因组和遗传学50

3.1 引言50

3.2 基因组原理及巴尔的摩分类系统51

3.3 病毒基因组的结构及其复杂性51

3.3.1 DNA基因组52

3.3.2 RNA基因组56

3.4 病毒基因组是什么样的？60

3.5 编码策略62

3.6 病毒序列告诉我们什么？62

3.7 病毒基因组起源62

3.8 病毒基因组的“大与小”：尺寸真的重要吗？64

3.9 病毒的遗传分析65

3.9.1 经典遗传学方法65

3.9.2 用基因工程将突变引入病毒基因组68

3.9.3 用双链RNA进行遗传干扰74

3.9.4 病毒基因组的工程改造：病毒载体74

3.10 展望79

4 结构81

4.1 引言81

4.1.1 病毒粒子的功能81

4.1.2 命名83

4.1.3 研究病毒结构的方法83

4.2 构建保护性衣壳88

4.2.1 螺旋形的结构88

4.2.2 二十面体对称的衣壳或核衣壳91

4.3 包装核酸基因组107

4.3.1 基因组和蛋白外壳的直接接触108

4.3.2 通过特化的病毒粒子蛋白包装109

4.3.3 通过细胞蛋白包装112

4.4 囊膜病毒112

4.4.1 病毒囊膜成分113

4.4.2 简单的囊膜病毒：与外部蛋白及衣壳或核衣壳直接接触115

4.4.3 带有附加蛋白层的囊膜病毒115

4.5 复杂的病毒117

4.5.1 T4噬菌体117

4.5.2 疱疹病毒118

4.5.3 痘病毒120

4.6 病毒粒子其他组分121

4.6.1 病毒粒子酶121

4.6.2 其他的病毒蛋白质122

4.6.3 非基因组病毒核酸122

4.6.4 细胞大分子122

4.7 展望123

5 吸附与侵入125

5.1 引言125

5.2 病毒吸附细胞126

5.2.1 一般原理126

5.2.2 鉴定病毒的细胞受体127

5.2.3 细胞受体举例129

5.2.4 病毒粒子如何吸附受体134

5.3 细胞内吞病毒粒子138

5.4 膜融合139

5.5 病毒粒子及亚病毒颗粒在细胞内的运动143

5.6 病毒通过受体诱导的信号转导144

5.7 脱衣壳机制145

5.7.1 病毒在细胞质膜上脱衣壳146

5.7.2 在内吞过程中脱衣壳148

5.7.3 在溶酶体内脱衣壳155

5.8 病毒基因组进入细胞核157

5.8.1 核定位信号157

5.8.2 核孔复合物158

5.8.3 入核途径158

5.8.4 流感病毒RNP的入核160

5.8.5 DNA基因组的入核160

5.8.6 逆转录病毒基因组的入核161

5.9 展望161

6 以RNA为模板合成RNA164

6.1 引言164

6.2 RNA模板的性质166

6.2.1 病毒RNA的二级结构166

6.2.2 裸露RNA及核衣壳RNA167

6.3 RNA合成装置167

6.3.1 RNA依赖的RNA聚合酶的识别167

6.3.2 RNA聚合酶与序列的关系168

6.3.3 RNA依赖的RNA聚合酶的三级结构170

6.4 RNA合成机制172

6.4.1 起始172

6.4.2 延伸176

6.4.3 模板特异性176

6.4.4 RNA模板的解旋177

6.4.5 细胞蛋白的作用178

6.4.6 为什么有不等量的正链和负链RNA179

6.4.7 （+）链RNA上核糖体与病毒聚合酶相遇的问题179

6.4.8 poly（A）的合成180

6.5 从mRNA产物到基因组RNA合成的转变181

6.5.1 mRNA合成和基因组复制由不同的聚合酶完成181

6.5.2 核衣壳蛋白抑制基因内的终止-起始反应182

6.5.3 茎-环结构诱导的抑制终止185

6.5.4 mRNA合成和基因组复制用的不同模板185

6.5.5 抑制多聚腺苷化187

6.5.6 mRNA合成和基因组复制所用的相同模板190

6.6 病毒RNA合成的细胞位点191

6.7 RNA病毒基因组多样性的起源191

6.7.1 核苷酸的错误插入191

6.7.2 基因节段重配和RNA重组193

6.7.3 RNA编辑195

6.8 展望196

7 逆转录与整合199

7.1 逆转录病毒的逆转录199

7.1.1 发现199

7.1.2 影响201

7.1.3 逆转录途径201

7.1.4 逆转录病毒逆转录酶的基本特征和结构208

7.1.5 其他逆转录例子212

7.2 逆转录病毒DNA整合是一个独特的过程214

7.2.1 在整合过程中整合酶（IN）催化的步骤215

7.2.2 整合酶结构和机制219

7.3 嗜肝DNA病毒逆转录224

7.3.1 一个具有逆转录酶的DNA病毒？224

7.3.2 逆转录途径226

7.4 展望231

8 转录策略：DNA模板235

8.1 引言235

8.1.1 转录病毒DNA的细胞RNA聚合酶特性236

8.1.2 一些病毒的基因组必须转变成模板才能转录237

8.2 RNA聚合酶Ⅱ的转录238

8.2.1 RNA聚合酶Ⅱ转录的调节243

8.2.2 调节转录的蛋白共性248

8.3 只由细胞装置转录的病毒DNA模板250

8.4 调节RNA聚合酶Ⅱ转录的病毒蛋白251

8.4.1 调节模式251

8.4.2 人免疫缺陷病毒1型Tat蛋白的自我调控转录252

8.4.3 DNA病毒的转录级联反应259

8.4.4 进入两种选择性转录程序之272

8.5 通过RNA聚合酶Ⅲ转录的病毒基因276

8.5.1 RNA聚合酶Ⅲ转录腺病毒VA-RNA基因276

8.6 在病毒感染的细胞内抑制细胞转录装置277

8.7 细胞转录成分的特殊功能278

8.8 一种病毒DNA依赖的RNA聚合酶278

8.9 展望279

9 基因组复制策略：DNA病毒282

9.1 引言282

9.2 通过细胞复制装置合成DNA：SV40的启示284

9.2.1 真核复制子284

9.2.2 SV40 DNA合成期间细胞复制蛋白及其功能287

9.3 病毒DNA合成机制292

9.3.1 引发和延伸292

9.3.2 病毒复制起点特征296

9.3.3 病毒复制起点的识别297

9.3.4 病毒DNA合成装置304

9.3.5 病毒复制产物的解离和加工305

9.4 指数增长病毒DNA复制机制308

9.4.1 病毒蛋白可以诱导细胞复制蛋白的合成308

9.4.2 病毒复制装置以及辅助酶的合成311

9.4.3 不依赖细胞蛋白的病毒DNA复制312

9.4.4 病毒结构蛋白的延迟合成阻止DNA模板的未成熟组装312

9.4.5 细胞DNA合成的抑制312

9.4.6 病毒DNA在特殊的细胞区室中合成312

9.5 病毒DNA的有限复制314

9.5.1 整合的细小病毒DNA作为细胞基因组的一部分进行复制314

9.5.2 通过不同起点调控病毒的复制：Epstein-Barr病毒（EB病毒）315

9.5.3 从单一起点开始的可控的指数性复制：乳头瘤病毒317

9.6 DNA病毒遗传多样性的起源319

9.6.1 病毒DNA聚合酶复制保真性319

9.6.2 双链DNA缺口修复的抑制320

9.6.3 病毒基因组的重组320

9.7 展望322

10 病毒前体mRNA的加工326

10.1 引言326

10.2 病毒Pre-mRNA加工时的共价修饰328

10.2.1 病毒mRNA 5′端加帽328

10.2.2 病毒mRNA 3′-poly（A）节段的合成332

10.2.3 病毒前体mRNA的剪接335

10.2.4 病毒前体mRNA的选择型剪接341

10.2.5 病毒mRNA的编辑344

10.3 RNA从细胞核中输出348

10.3.1 细胞输出装置348

10.3.2 病毒mRNA的输出348

10.4 病毒蛋白对病毒或细胞基因表达的转录后调控354

10.4.1 病毒基因表达时序控制354

10.4.2 病毒蛋白质可抑制细胞mRNA的产生356

10.5 调控病毒和细胞mRNA在细胞质中的周转（turnover）358

10.5.1 病毒蛋白质调节mRNA的稳定性359

10.5.2 在转化时对mRNA稳定性的调控359

10.6 抑制基因表达的小RNAs的产生及其功能360

10.6.1 小干扰RNAs、小RNA及其合成360

10.6.2 病毒miRNAs362

10.6.3 阻断RNA干扰的病毒基因产物363

10.7 展望363

11 翻译的控制366

11.1 引言366

11.2 真核蛋白质合成机制367

11.2.1 真核mRNA的一般结构367

11.2.2 翻译装置368

11.2.3 起始370

11.2.4 延伸和终止381

11.3 病毒翻译策略的多样性384

11.3.1 多聚蛋白的合成385

11.3.2 遗漏扫描（leaky scanning）386

11.3.3 再起始387

11.3.4 抑制终止387

11.3.5 核糖体移码（frameshifting）388

11.3.6 双顺反子mRNA389

11.4 病毒感染期间翻译的调控389

11.4.1 病毒感染后翻译起始的抑制390

11.4.2 eIF4F的调控394

11.4.3 poly（A）结合蛋白活性的调控396

11.4.4 eIF3的调控397

11.4.5 miRNA的调控397

11.5 展望398

12 细胞内运输402

12.1 引言402

12.2 细胞核内组装404

病毒蛋白入核组装404

12.3 细胞质膜上的组装406

12.3.1 转运病毒膜蛋白到细胞质膜406

12.3.2 在极性（polarized）细胞内分类运输病毒蛋白424

12.3.3 在病毒感染的细胞中分泌途径被破坏428

12.3.4 病毒蛋白以非依赖性信号序列的方式被转运到质膜429

12.4 与内部细胞膜相互作用432

12.4.1 病毒蛋白在分泌途径细胞区室的定位434

12.4.2 病毒蛋白定位于核膜上434

12.5 病毒基因组转运到组装位点435

12.5.1 从细胞核到细胞质转运基因组和前基因组RNA435

12.5.2 基因组从细胞质到质膜的转运435

12.6 展望438

13 组装、释放和成熟441

13.1 引言441

13.2 研究病毒组装和释放的方法442

13.2.1 病毒粒子的结构研究442

13.2.2 通过显微镜观察组装和释放442

13.2.3 组装中间体的生化和遗传分析443

13.2.4 基于重组DNA技术的方法443

13.3 蛋白衣壳的组装445

13.3.1 结构单位的形成445

13.3.2 衣壳和核衣壳的组装449

13.3.3 自我组装和辅助组装反应450

13.4 病毒基因组和其他粒子成分的选择性包装454

13.4.1 同时组装或顺序组装454

13.4.2 核酸基因组的识别与包装456

13.4.3 病毒粒子酶类和其他非结构蛋白整合到病毒粒子中466

13.5 囊膜的获得466

13.5.1 内部成分的有序组装以及从细胞膜上出芽466

13.5.2 内部结构的组装与囊膜的获得协同进行467

13.6 病毒粒子的释放468

13.6.1 无囊膜病毒的释放468

13.6.2 在细胞质膜的组装：病毒粒子的出芽469

13.6.3 在内膜上的组装：胞吐的问题472

13.7 子代病毒粒子的成熟479

13.7.1 病毒粒子蛋白水解加工479

13.7.2 其他成熟反应482

13.8 细胞到细胞的传播482

13.9 展望486

附录 结构、基因组结构与感染周期489

腺病毒489

嗜肝DNA病毒492

疱疹病毒494

正黏病毒498

细小病毒500

微RNA病毒504

多瘤病毒506

痘病毒508

呼肠孤病毒511

逆转录病毒513

弹状病毒516

披膜病毒518

术语520

索引530