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第一章 腺相关病毒特性1

第一节 腺相关病毒的基本生物学特征1

第二节 腺相关病毒的种类2

一、腺相关病毒的主要血清型2

二、腺相关病毒的主要亚型4

三、腺相关病毒的主要变种4

第三节 腺相关病毒的结构特征5

一、腺相关病毒的基因组结构5

二、腺相关病毒的衣壳结构6

第四节 腺相关病毒的生活周期8

一、腺相关病毒的感染机制与胞内过程8

二、腺相关病毒的核内行为13

三、腺相关病毒的整合15

参考文献16

第二章 重组腺相关病毒载体24

第一节 载体构建24

一、工作原理24

二、自身互补性腺相关病毒载体25

三、腺相关病毒／腺相关病毒杂合载体26

四、腺相关病毒／非腺相关病毒嵌合载体26

第二节 包装容量33

一、腺相关病毒载体33

二、自身互补性腺相关病毒载体34

三、反式拼接腺相关病毒载体34

四、异种病毒的嵌合载体34

第三节 表达效率优化35

一、衣壳蛋白改造35

二、基因组改造38

三、注射前或注射时添加辅助药物40

四、提高腺相关病毒载体在血液中的稳定性40

五、调控细胞内的传递过程41

六、利用RNA技术控制核内行为42

七、免疫抑制剂降低免疫反应42

八、加速基因组单双链转变过程42

第四节 靶向调控与靶向修饰44

一、衣壳蛋白基因工程改造44

二、转录水平靶向调控45

三、化学修饰提高腺相关病毒载体的靶向性50

参考文献53

第三章 重组腺相关病毒载体制备与纯化60

第一节 包装所需的元件60

一、重组腺相关病毒载体元件60

二、辅助病毒元件61

三、包装细胞系62

第二节 包装技术62

一、病毒辅助法62

二、质粒转染法63

三、病毒感染＋细胞系法64

四、病毒感染法64

第三节 分离与纯化技术65

一、细胞裂解65

二、分离纯化66

第四节 重组腺相关病毒载体规模化生产69

一、转染法69

二、病毒感染法69

三、杆状病毒／昆虫细胞生产体系70

四、重组腺相关病毒载体规模化生产的发酵生物反应器70

参考文献71

第四章 重组腺相关病毒载体质量控制与标准化74

第一节 重组腺相关病毒作产品的质量研究概况74

一、重组腺相关病毒载体的鉴定与表征技术74

二、不同血清型的鉴定75

三、纯度检测76

四、杂质控制77

五、滴度检测80

第二节 重组腺相关病毒载体生产的质量控制85

一、重组腺相关病毒载体质量控制的基本要求85

二、重组腺相关病毒载体制备和生产的质量控制85

三、重组腺相关病毒载体制备过程的质量控制86

四、质量监测和质量检查87

附：重组腺相关病毒载体的相关标准物质的质量标准90

参考文献91

第五章 重组腺相关病毒载体给药途径与药代动力学95

第一节 全身给药96

一、静脉注射96

二、动脉注射96

第二节 局部给药97

一、肌内注射97

二、肿瘤内注射99

三、脑内注射99

四、玻璃体内注射100

五、肝静脉注射101

第三节 口服给药102

一、胃肠道吸收重组腺相关病毒载体的机制103

二、口服给药后重组腺相关病毒载体在体内的分布103

三、口服重组腺相关病毒基因药物的生物药剂学104

第四节 小结105

参考文献105

第六章 重组腺相关病毒载体的安全性109

第一节 腺相关病毒载体与染色体整合的机制及其潜在安全性109

一、定点整合与基因治疗109

二、野生型腺相关病毒载体基因组与宿主染色体的整合机制109

三、重组腺相关病毒载体基因组与宿主染色体的整合作用与安全风险111

四、重组腺相关病毒载体基因组整合作用的解决策略113

第二节 重组腺相关病毒载体的免疫反应114

一、免疫反应概述114

二、针对重组腺相关病毒载体的固有免疫反应117

三、针对重组腺相关病毒载体的获得免疫反应122

四、重组腺相关病毒载体的免疫耐受125

五、克服重组腺相关病毒载体免疫原性的策略127

参考文献137

第七章 重组腺相关病毒载体药效学与临床研究145

第一节 重组腺相关病毒载体在眼科疾病中的应用145

一、影响重组腺相关病毒载体在眼科疾病中基因转导效率的因素145

二、重组腺相关病毒载体在眼科疾病基因治疗中的应用147

三、展望149

第二节 重组腺相关病毒载体载体在肿瘤基因治疗中的应用149

一、重组腺相关病毒载体介导的抗肿瘤血管生成149

二、重组腺相关病毒载体介导的自杀基因治疗149

三、重组腺相关病毒载体介导的RNA干扰150

四、重组腺相关病毒载体介导的抗体药物和β干扰素150

五、重组腺相关病毒载体介导的免疫治疗150

六、重组腺相关病毒载体介导的联合治疗150

七、存在的问题与展望150

第三节 重组腺相关病毒载体在神经系统疾病的应用研究151

一、重组腺相关病毒载体的神经系统应用特性151

二、重组腺相关病毒载体对于神经系统疾病的基因治疗152

三、重组腺相关病毒在帕金森病中的应用153

四、重组腺相关病毒载体在阿尔茨海默病中的应用153

五、重组腺相关病毒载体在癫痫病中的应用154

六、重组腺相关病毒载体在肌萎缩侧索硬化中的应用155

七、重组腺相关病毒载体在脊髓损伤中的应用156

八、重组腺相关病毒载体在周围神经系统的应用157

九、重组腺相关病毒载体在溶酶体贮积症引起的神经系统病变中的应用157

第四节 重组腺相关病毒载体在血液系统疾病中的应用研究158

一、血液系统及血友病158

二、血友病的重组腺相关病毒载体基因治疗158

三、展望160

第五节 皮肤与肌肉系统疾病160

一、重组腺相关病毒治疗肌肉系统疾病现状160

二、重组腺相关病毒治疗皮肤系统疾病现状162

三、存在问题与展望163

第六节 重组腺相关病毒载体在关节炎中的应用研究163

一、动物模型163

二、治疗策略164

三、以重组腺相关病毒载体为基础的治疗研究166

四、增加表达168

五、临床试验168

七、未来运用重组腺相关病毒载体治疗关节炎的临床试验展望169

第七节 重组腺相关病毒载体在器官纤维化中的应用研究170

一、重组腺相关病毒载体与肝纤维化治疗研究170

二、重组腺相关病毒载体与心肌纤维化治疗研究170

第八节 重组腺相关病毒载体在干细胞领域的研究171

第九节 重组腺相关病毒载体在糖尿病治疗中的应用172

一、重组腺相关病毒载体用于1型糖尿病的治疗173

二、重组腺相关病毒载体用于2型糖尿病的治疗174

三、重组腺相关病毒载体用于糖尿病并发症的治疗176

第十节 重组腺相关病毒载体在常见的呼吸系统疾病基因治疗中的应用177

一、重组腺相关病毒载体靶向作用-肺泡177

二、重组腺相关病毒载体靶向作用-治疗气道疾病178

三、重组腺相关病毒载体靶向作用肺血管系统和胸膜180

四、未来方向180

第十一节 其他疾病181

一、对肾脏疾病的研究181

二、对心血管疾病的研究182

三、对遗传代谢病的研究183

参考文献186

索引198