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第1章 概述1

1.1 制药行业微生物控制的背景1

1.1.1 药品监督管理的严峻形势1

1.1.2 国内制药行业生存和发展的需要1

1.1.3 与国际制药行业接轨的需要2

1.2 制药行业微生物控制的目的2

1.2.1 建立动态的质量保证体系2

1.2.2 无菌生产中风险控制的必要手段2

1.3 制药行业微生物控制的内容3

1.3.1 洁净室环境及监测4

1.3.2 进入无菌室的物料和工器具的控制5

1.3.3 清洗灭菌和消毒5

1.3.4 人员的防护5

1.3.5 各种灭菌方式的验证5

第2章 洁净技术相关法规6

2.1 洁净技术及相关法规的诞生与发展6

2.2 美国联邦标准FED-STD-209 E对洁净室污染控制的要求7

2.3 国际标准ISO 14644—1对洁净室污染控制的要求8

2.4 美国FDA《无菌工艺药品cGMP工业指南（2004年）》对洁净室污染控制的要求9

2.5 美国药典＜1116＞和其它环境控制文件中对洁净室污染控制的要求11

2.6 欧盟GMP文件中对洁净室污染控制的要求13

2.7 中国GMP2010版对洁净室污染控制的要求16

第3章 洁净室微生物介绍20

3.1 洁净室常见微生物的形态和构造20

3.1.1 洁净室常见细菌的形态和结构21

3.1.2 洁净室常见真菌的形态和结构28

3.1.3 洁净室常见病毒的形态和结构30

3.2 洁净室微生物的营养和代谢31

3.2.1 微生物的主要营养物质31

3.2.2 微生物对营养物质的吸收34

3.2.3 微生物代谢的调节36

3.3 洁净室微生物的繁殖和遗传变异36

3.3.1 微生物的生长和环境36

3.3.2 微生物对环境的适应38

3.3.3 微生物遗传变异的物质基础40

3.4 化学、物理因素对洁净室微生物的影响42

3.4.1 影响微生物生长的物理因素42

3.4.2 影响微生物生长的化学因素46

第4章 洁净室微生物的控制手段48

4.1 洁净室的分类48

4.1.1 国际标准ISO 14644对洁净室的分级48

4.1.2 中国GMP 2010版的洁净室分级48

4.1.3 不同洁净级别对微生物的要求49

4.1.4 洁净室按状态分类49

4.1.5 洁净室按照气流流型分类50

4.1.6 洁净室按照用途分类50

4.2 洁净室微生物污染的来源51

4.2.1 来源于空气的污染51

4.2.2 来源于水的污染51

4.2.3 来源于原材料的污染52

4.2.4 来源于人员的污染54

4.2.5 来源于设施的污染55

4.3 洁净室微生物的控制方法57

4.3.1 清洗57

4.3.2 滤过68

4.3.3 微生物的杀灭方式96

4.3.4 洁净室的微生物来源99

4.3.5 微生物的快速检测方法106

4.4 水系统中微生物的形成111

4.4.1 引言111

4.4.2 相关法规要求111

4.4.3 表面状况和处理112

4.4.4 红锈形成116

4.4.5 红锈检测（方法学）122

4.4.6 风险分析——红锈及其补救126

4.4.7 红锈补救（方法学）127

4.4.8 结论131

4.5 水系统中微生物的形成和控制132

4.5.1 水系统中微生物132

4.5.2 生物膜问题133

4.5.3 相关法规要求133

4.5.4 用于水系统控制的微生物学试验方法134

4.5.5 高纯水系统的日常监测程序134

4.5.6 高纯水系统的确认与再确认135

4.5.7 偏差及超出限度的处理136

第5章 验证137

5.1 空气净化系统验证137

5.1.1 空气净化系统验证的组成137

5.1.2 空气净化系统测试仪器的校准138

5.1.3 空气净化系统的安装确认140

5.1.4 空气净化系统的运行确认144

5.1.5 洁净度测定150

5.2 消毒效果验证158

5.2.1 基本概念158

5.2.2 选择消毒剂时考虑的因素158

5.2.3 消毒剂的分类160

5.2.4 消毒剂的轮换使用162

5.2.5 入库检验及内部资质163

5.2.6 AOAC测试163

5.2.7 微生物挑战167

5.2.8 客制化的实验室测试168

5.2.9 生物荷载测定173

5.2.10 验证方法174

5.2.11 有效期的测定177

5.2.12 现场测试178

5.3 清洗验证179

5.3.1 药用设备中清洗剂残留限量指导179

5.3.2 设备清洁验证中常用的术语182

5.3.3 验证设计182

5.3.4 清洗剂的选择188

5.3.5 残留物限度的确定188

5.4 进入洁净室物料的验证193

5.4.1 物料消毒、灭菌验证193

5.4.2 无菌和生物指示剂194

5.5 人员防护产品监控198

5.5.1 穿衣过程的监控198

5.5.2 使用中洁净服的监控199

5.5.3 人员防护手套渗透和穿透标准199

第6章 展望205

参考文献207