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第一章 基因治疗概论 顾健人1

一、基因治疗与基因工程的异同1

二、基因治疗的途径2

(一)ex vivo途径2

(二)in vivo途径2

三、基因治疗经历的几个历史阶段2

四、基因治疗临床试验的现状3

(三)理性期(1996年至今)3

(二)狂热期(1990～1995)3

(一)准备期(1980～1989)3

(一)基因治疗临床方案4

(二)基因治疗的基因导入系统4

(三)基因治疗所用的治疗基因5

五、基因治疗中有待解决的关键问题6

(一)高效的、靶向性基因导入系统6

(二)外源基因表达的可控性9

(三)治疗基因过少10

六、展望与结束语11

一、病毒载体产生的原理13

第二章 病毒载体概述 吴小兵13

(一)重组型病毒载体14

(二)无病毒基因的病毒载体14

二、病毒载体的包装系统15

(一)宿主细胞15

(二)病毒复制和包装所必需的顺式作用元件和外源基因的表达盒15

(三)辅助元件16

三、病毒载体的纯化方法17

(一)初始物的收集或制备17

四、病毒载体在基因治疗中的应用18

(三)目标病毒的分离纯化18

(二)初始物的浓缩18

五、安全性检测19

(一)有复制能力的病毒19

(二)辅助病毒19

(三)其他成分的污染20

六、病毒载体的发展方向20

(一)简便、高效的病毒载体包装系统20

(二)无病毒基因的病毒载体20

(三)可调控表达外源基因的病毒载体20

(七)靶向性病毒载体21

(六)嵌合型病毒载体21

(五)特异性复制型病毒载体21

(四)自我扩增型载体21

(八)用各种其他病毒构成新型病毒载体22

第三章 反转录病毒载体 娄永华24

一、反转录病毒的分子生物学25

(一)反转录病毒的结构25

(二)反转录病毒的基因组25

(三)反转录病毒的生活周期26

二、反转录病毒载体的构建27

(四)反转录病毒的宿主专一性27

(一)反转录病毒载体的基本结构元件28

(二)外源基因在反转录病毒载体中的表达调控28

(三)反转录病毒载体30

三、重组反转录病毒的产生33

(一)包装细胞34

(二)重组反转录病毒的生产37

四、重组反转录病毒基因转移系统37

(一)反转录病毒载体介导基因转移的一般过程37

(二)反转录病毒介导基因转移的靶组织细胞38

(三)基因转移的方法与途径38

(四)基因转移效率39

(五)基因转移的准确性：重组反转录病毒载体靶向性基因转移40

(六)外源基因在转移后的表达43

(七)反转录病毒载体介导基因转移的安全性问题44

(八)反转录病毒载体基因转移系统需要解决的问题45

第四章 腺病毒载体 吴小兵48

一、腺病毒的分子生物学48

(一)腺病毒的结构48

(二)生活周期49

(三)腺病毒基因的转录和表达49

二、腺病毒载体的发展50

(四)腺病毒的细胞转化作用50

(一)第一代腺病毒载体51

(二)第二代腺病毒载体52

(三)新型腺病毒载体52

三、腺病毒载体在基因治疗中的应用53

第五章 腺相关病毒载体 伍志坚 吴小兵56

一、腺相关病毒的生活周期56

二、AAV病毒基因组的结构和功能57

(一)ITR的结构和功能57

(二)rep基因的结构和功能58

三、重组AAV的产生原理及常规制备、检测方法59

(一)重组AAV的产生原理59

(三)cap基因的结构和功能59

(二)重组AAV的常规制备及纯化方法60

(三)重组AAV的滴度测定方法61

四、重组AAV生产策略及纯化方法的新进展61

(一)rAAV生产策略的新进展62

(二)rAAV纯化方法的新进展64

五、重组AAV的大规模制备及纯化的新技术65

(一)用“一种病毒感染一株细胞”的策略生产rAAV65

六、重组AAV对细胞的转染67

(二)rAAV的纯化67

七、重组AAV在基因治疗中的应用69

(一)遗传性疾病69

(二)慢性难治性疾病70

(三)肿瘤71

(四)其他71

第六章 单纯疱疹病毒载体 吴小兵75

一、HSV-1的生活周期75

二、HSV的潜伏感染76

三、单纯疱疹病毒载体76

(一)缺损性HSV-1载体76

(二)扩增子载体78

(三)潜伏型HSV载体80

(四)HSV载体在基因治疗中的应用81

第七章 非病毒载体 何龙 曹雪涛 顾健人83

一、概述83

二、非病毒载体的分类及其特点84

(一)裸DNA84

(二)脂质体/DNA复合物85

(三)多聚物/DNA复合物88

(四)其他非病毒载体88

(一)分子耦联体90

三、非病毒载体的优化策略90

(二)转运入核问题91

(三)基因及其表达调控问题93

四、新型受体介导的靶向性非病毒型载体94

五、非病毒载体应用简述95

六、小结与展望96

第八章 造血干细胞与基因治疗 毛宁 郭子宽 张毅99

一、造血干/祖细胞的分离纯化、体外扩增及定向分化诱导99

(一)造血干/祖细胞及其检测技术99

(二)造血干/祖细胞的分离纯化与体外扩增101

(三)造血干/祖细胞的定向分化诱导104

(四)造血干/祖细胞的体外扩增及定向诱导分化的应用前景106

二、造血细胞作为基因导入靶细胞的基因治疗107

(一)造血细胞基因治疗的临床应用107

(二)造血细胞基因治疗存在的问题、改进措施和应用前景114

第九章 抑癌基因治疗 林晨 吴旻119

一、抑癌基因治疗原理119

(一)抑癌基因120

(二)P53基因与肿瘤120

(三)RB、P16基因与肿瘤121

(一)P53基因治疗122

二、抑癌基因治疗的实验研究122

(二)P16基因治疗实验研究123

(三)RB、BRCAI基因治疗124

三、抑癌基因治疗的临床试验124

(一)基因P53治疗临床试验研究125

(二)基因BRCAI治疗临床试验126

四、反义癌基因治疗127

五、基因治疗与放疗、化疗联合应用研究128

第十章 基因修饰瘤苗 陈诗书 钱关祥133

一、基因修饰瘤苗的背景133

(一)细胞因子基因修饰瘤苗的抗肿瘤效应134

二、基因修饰瘤苗抗肿瘤作用的实验研究134

(二)细胞因子基因与其他基因联合修饰瘤苗的抗肿瘤效应135

三、细胞因子基因修饰人体肿瘤细胞的建立136

(一)细胞因子基因的克隆136

(二)重组反转录病毒载体的构建137

(三)缺陷型重组反转录病毒的包装138

(四)肿瘤细胞的转染及RCR的检测138

四、细胞因子基因修饰人体肿瘤细胞的鉴定及性质138

(一)外源基因在转染肿瘤细胞中的整合和表达138

(二)细胞因子基因修饰人肿瘤细胞的生物学行为139

(三)细胞因子基因修饰肿瘤细胞的基因表达图谱变化140

五、60Co照射及冻存对基因修饰肿瘤细胞的影响141

(一)照射对导入的外源基因的影响141

(二)对生物学行为的影响141

(三)辐射后的瘤苗应符合的国家规定生物制品标准142

六、基因修饰瘤苗的临床实验142

(一)细胞因子基因修饰瘤苗临床试验草案143

(二)细胞因子基因修饰瘤苗临床试验的初步结果144

(三)MHC肿瘤原位注射145

(四)重组抗原瘤苗145

第十章 抗原提呈细胞与肿瘤基因治疗 曹雪涛149

(一)树突状细胞的特性150

一、树突状细胞与肿瘤基因治疗150

(二)以树突状细胞为基础的肿瘤免疫治疗151

(三)以树突状细胞为基础的肿瘤基因治疗152

二、巨噬细胞与肿瘤基因治疗156

(一)以巨噬细胞为基础的肿瘤免疫治疗156

(二)以巨噬细胞为基础的肿瘤基因治疗157

第十二章 肿瘤的免疫基因治疗 于益芝 曹雪涛162

一、肿瘤的细胞因子基因治疗162

(一)免疫效应细胞介导的细胞因子基因治疗162

(二)肿瘤细胞靶向的细胞因子基因治疗165

(三)成纤维细胞等载体细胞介导的细胞因子基因治疗169

(四)以抗原提呈细胞为基础的细胞因子基因治疗171

(五)in vivo途径的细胞因子基因治疗171

(六)肿瘤细胞靶向的细胞因子受体基因治疗173

(七)细胞因子基因治疗研究存在的问题173

二、肿瘤的MHC基因治疗175

(一)肿瘤的MHC基因治疗的实验研究175

(二)肿瘤MHC基因治疗的临床应用178

三、肿瘤抗原靶向的基因治疗179

(一)重组腺病毒载体介导的肿瘤免疫基因治疗179

(三)MHC基因治疗存在的问题179

(二)重组痘苗病毒载体介导的肿瘤免疫基因治疗181

(三)其他病毒载体介导的肿瘤抗原免疫基因治疗183

(四)成纤维细胞介导的肿瘤抗原基因治疗183

(五)肿瘤抗原基因免疫184

四、肿瘤的共刺激分子基因治疗185

(一)共刺激分子及其配体186

(二)共刺激分子基因疗法的研究187

(一)抗体增强免疫基因治疗的靶向性189

(二)抗体作为免疫基因治疗的效应分子189

五、抗体介导的肿瘤免疫基因治疗189

六、综合性肿瘤免疫基因治疗190

(一)细胞因子基因治疗与细胞因子基因治疗的联合190

(二)细胞因子基因治疗与B7基因治疗的联合190

(三)细胞因子基因治疗与MHC基因治疗的联合190

(四)细胞因子基因治疗与抗原基因治疗的联合191

(五)细胞因子基因治疗与自杀基因治疗的联合191

(六)细胞因子基因治疗与化疗的联合191

(七)细胞因子基因治疗与骨髓移植的联合192

(八)细胞因子基因治疗与过继免疫治疗的联合192

一、自杀基因系统简介196

(一)tk-GCV系统196

第十三章 自杀基因治疗 鞠佃文 曹雪涛 顾健人196

(二)CD-5-FC系统197

(三)其他自杀基因系统197

二、自杀基因的作用机制198

(一)旁观者效应198

(二)机体的免疫反应200

三、自杀基因治疗的新进展202

(一)靶向性的自杀基因治疗策略202

(二)自杀基因与其他基因治疗联合应用206

(三)其他综合疗法207

四、自杀基因的应用前景208

(一)自杀基因用于脑恶性肿瘤治疗的研究208

(二)自杀基因用于其他恶性肿瘤的基因治疗208

(三)自杀基因用于心脑血管疾病治疗的研究209

(四)自杀基因用于同种异体骨髓移植的研究209

(五)自杀基因用于病毒感染的治疗209

(六)自杀基因的预先导入209

(七)自杀基因作为安全装置210

第十四章 血友病的基因治疗 薛京伦213

(二)凝血因子IX基因治疗研究214

(一)凝血因子IX及其基因的结构特征214

一、血友病B基因治疗214

二、血友病A基因治疗220

(一)凝血因子Ⅷ的结构及其基因特征220

(二)凝血因子Ⅷ基因治疗221

三、结语224

第十五章 地中海贫血的基因治疗 刘德培228

一、珠蛋白基因表达调控228

(一)珠蛋白基因结构与功能228

(二)珠蛋白基因表达调控机制与其模型230

(三)α与β两类基因表达终产物的平衡232

(二)与胎儿珠蛋白基因持续表达相关的突变233

二、珠蛋白基因表达异常233

(一)珠蛋白基因表达产物异常233

(三)珠蛋白基因表达平衡失调234

三、地中海贫血的流行概况与治疗现状235

四、地中海贫血的基因治疗策略与基因转移系统235

(一)地中海贫血基因治疗策略235

(二)珠蛋白基因转移系统236

五、地中海贫血基因治疗的实验研究237

(一)转移的β-珠蛋白基因表达所需的关键调控元件237

(二)病毒载体介导的珠蛋白基因转移238

(三)用嵌合寡核苷酸介导的定点纠正240

六、问题与展望244

第十六章 帕金森病的基因治疗 郑仲承249

一、目前治疗帕金森病的主要方法250

(一)药物治疗250

(二)手术治疗250

(三)细胞或组织的脑内移植251

二、帕金森病基因治疗概况251

(一)治疗基因的选择251

(二)治疗基因表达的控制255

(一)寻找新的治疗基因256

(三)治疗基因的给予256

三、展望256

(二)改进治疗基因的给予技术257

(三)建立新的治疗思路259

第十七章 阿尔茨海默病的基因治疗 任常山263

一、阿尔茨海默病研究概要263

二、阿尔茨海默病的分子生物学264

(一)β淀粉样蛋白264

(二)APP的代谢过程264

(四)APP基因的突变265

(三)APP的基因结构和其转录的调节265

(五)APP基因的表达及其变化266

(六)APP和βA4对神经细胞的作用266

(七)APOE蛋白及其基因266

(八)神经纤维缠结与Tau267

三、神经传递物质的异常和神经生长因子267

(一)胆碱能神经元267

(二)神经生长因子267

四、阿尔茨海默病动物模型268

(三)自然衰老动物模型269

(二)中枢胆碱能损害动物模型269

(一)转基因鼠动物模型269

五、阿尔茨海默病基因治疗原理270

六、阿尔茨海默病基因治疗的策略271

(一)基因治疗的目的基因271

(二)基因治疗的载体271

(三)选择基因转移的方式272

七、展望273

第十八章 心血管病的基因治疗 汤健278

一、心血管病基因治疗的一些特点278

(一)基因缝线280

二、心血管系统的基因转移280

(二)基因球囊和支架281

(三)血管外膜的基因转移281

(四)基因针和电脉冲基因转移281

(五)阳离子脂质体282

(六)受体介导的基因转移282

(七)病毒脂质体283

(八)病毒介导的基因转移283

(一)扩张型心肌病的基因治疗284

三、遗传性心血管病的基因治疗284

(二)肥厚性心肌病的基因治疗285

(三)长Q-T综合征的基因治疗285

(四)家族性高胆固醇血症的基因治疗285

四、复杂性心血管病的基因治疗286

(一)梗塞性血管病的基因治疗286

(二)高血压病的基因治疗288

(三)高脂血症和动脉粥样硬化的基因治疗289

(四)再狭窄的基因治疗291

(五)血栓症的基因治疗293

(六)心功能不全的基因治疗294

(一)反义寡聚核苷酸296

五、基因转录调节的治疗296

(二)肽核酸297

(三)Decoy转录因子的治疗297

(四)核酶298

(五)转录调节药物298

六、问题与展望298

(一)大力加强心血管病发病的分子生物学机理的研究299

(二)大力发展心血管系统的基因转移体系299

(三)大力发展可控性的基因表达载体300

(五)大力加强外源基因在体内“命运”的研究301

(四)大力发展多基因的综合治疗301

第十九章 HIV感染的基因治疗 杨安钢304

一、HIV的分子生物学特性304

(一)HIV-1的基因结构304

(二)HIV-1基因编码的蛋白305

(三)HIV的受体和细胞亲嗜性306

(四)HIV的生活周期307

二、HIV感染的基因治疗308

(一)HIV-1基因治疗的靶细胞308

(二)目的基因的导入技术308

(三)HIV-1基因治疗的策略309

(四)今后的研究重点和发展前景312