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第一篇 抗肿瘤生物免疫药理研究历史与进展3

第一章 免疫药理学研究进展3

第一节 概述3

第二节 蛋白酪氨酸激酶抑制剂3

一、Src家族激酶抑制剂4

二、Syk家族激酶抑制剂5

三、JAK3激酶抑制剂7

四、Tec家族激酶抑制剂10

第三节 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂12

第四节 蛋白丝／苏氨酸激酶抑制剂13

一、蛋白激酶C抑制剂13

二、MAPK家族激酶抑制剂15

第五节 PI3 K抑制剂17

第六节 转录因子阻断剂18

一、NFAT阻断剂18

二、FoxP3抑制剂19

第七节 共刺激分子阻断剂20

一、CD28阻断剂20

二、CD154阻断剂20

三、BTLA／HVEM／LIGHT阻断剂20

四、ICOS阻断剂21

五、PD-1阻断剂21

六、ICAM-1／LFA-1阻断剂21

第八节 细胞因子阻断剂22

一、TNF-α阻断剂22

二、TGF-β3 阻断剂23

三、IL-1阻断剂23

第二章 BCG菌苗研究历史与进展26

第一节 概述26

第二节 Albert Calmette和Camille Guerine与BCG26

第三节 BCG抗肿瘤作用的发现30

第四节 BCG治疗与预防膀胱癌复发——成功的典范31

第五节 重组BCG研究——历史性突破32

第三章 BCG菌苗与生物学特性34

第一节 BCG菌苗品系34

一、BCG株的演变34

二、我国的BCG株（BCG-Chinese）36

三、BCG亚株的遗传学特性比较37

四、BCG亚株的免疫预防效果差异48

五、BCG不同品系分类方法50

第二节 BCG的超微结构与生物学特性53

一、BCG的超微形态53

二、BCG的超微结构与生物特性56

三、细胞质膜与细胞质58

四、结语59

第三节 BCG细胞封套59

一、BCG细胞封套结构59

二、BCG封套蛋白62

三、BCG封套中Man-脂阿拉伯甘露聚糖的组成68

第四节 BCG细胞壁69

一、BCG细胞壁组成70

二、不同BCG亚株的胞壁组成对比分析86

三、胞壁成分的应用89

第五节 BCG细胞壁骨架90

一、BCG细胞壁骨架的组成91

二、BCG-CWS抗肿瘤作用的研究95

三、BCG-CWS免疫增强机制98

四、BCG-CWS的临床应用102

第六节 BCG核酸免疫105

一、BCG中免疫刺激性DNA的发现105

二、免疫刺激性BCG-DNA组成分析106

三、BCG核酸对免疫细胞的调节作用106

四、BCG核酸的调节通路机制109

五、BCG核酸的相关应用109

第七节 BCG抗原与免疫调节作用111

一、概述111

二、BCG脂多糖与免疫调节111

三、抗原85复合蛋白质与免疫调节113

四、早期分泌性抗原靶6与免疫调节113

五、CFP系列蛋白与免疫调节114

第八节 BCG基因组学研究114

一、概述114

二、BCG基因组的测序方法115

三、BCG基因组测序成果与比较基因组学116

四、BCG功能基因组学122

五、问题与展望122

第二篇 浅表膀胱癌BCG治疗的免疫学基础127

第四章 T淋巴细胞与肿瘤免疫作用127

第一节 概述127

第二节 CD8＋CTL细胞与肿瘤免疫作用127

第三节 CD4＋ Th 1细胞与肿瘤免疫作用128

第四节 CD4＋Th17细胞与肿瘤免疫作用129

第五节 Treg细胞与肿瘤免疫作用130

一、自然调节性T细胞130

二、适应性调节性T细胞130

三、CD8＋调节性T细胞131

第六节 γδT细胞与肿瘤免疫作用132

一、γδT细胞的组织分布和发育132

二、γδT细胞的抗原识别和活化132

三、γδT细胞的生物学功能133

四、γδT细胞的抗肿瘤作用133

第七节 NKT细胞与肿瘤免疫作用134

一、概述134

二、Ⅰ型NKT细胞134

三、Ⅱ-Ⅲ型NKT细胞134

第五章 NK细胞与肿瘤免疫作用136

第一节 NK细胞概述136

第二节 NK细胞分型、杀伤活化和抑制相关的受体136

一、NK细胞分型136

二、NK细胞杀伤活化和抑制相关的受体137

第三节 NK细胞与肿瘤免疫139

一、NK细胞对肿瘤细胞的识别139

二、NK细胞在肿瘤发生中的活化139

三、NK细胞表面受体与肿瘤细胞相关配体139

四、NK细胞抗肿瘤免疫的主要机制140

五、NK细胞与肿瘤的生物治疗141

第六章 巨噬细胞与生物免疫作用143

第一节 概述143

第二节 巨噬细胞的研究发展史143

第三节 巨噬细胞的来源、极化和主要特征145

一、巨噬细胞来源145

二、巨噬细胞的表型特征及活化的示意分子机制145

三、TAM的来源和极化机制146

四、巨噬细胞主要表面标志分子147

第四节 巨噬细胞主要生物免疫功能148

一、参与固有免疫148

二、介导和促进炎症反应148

三、免疫杀伤功能149

四、免疫调节作用150

五、抗原加工和呈递150

第五节 TAM的功能151

一、TAM与肿瘤起始151

二、TAM与肿瘤细胞侵袭、迁移和血管内渗151

三、TAM与血管生成153

第六节 展望与讨论153

第七章 树突细胞与肿瘤免疫作用155

第一节 概述155

第二节 DC的形态、起源与分化156

一、DC的形态156

二、DC的起源和分化156

第三节 DC的免疫表型与功能157

一、DC的免疫表型157

二、cDC的功能158

三、pDC的功能161

第四节 DC与肿瘤免疫162

一、DC抗肿瘤的作用机制162

二、DC增强淋巴因子的抗肿瘤作用162

三、DC对B细胞的调控163

四、DC与肿瘤免疫逃逸163

第五节 DC疫苗与肿瘤生物治疗163

第八章 嗜中性粒细胞与肿瘤免疫作用166

第一节 概述166

第二节 嗜中性粒细胞浸润对人类癌症的影响166

第三节 肿瘤相关中性粒细胞——是敌是友167

第四节 中性粒细胞来源的分子对肿瘤进展的作用168

一、中性粒细胞弹性酶168

二、金属蛋白酶-9168

三、金属蛋白酶-8169

四、整合素169

五、活性氧簇169

六、中性粒细胞来源的细胞因子170

七、以中性粒细胞为肿瘤治疗靶点的潜能170

八、结论170

第九章 Toll样受体与天然免疫172

第一节 概述172

第二节 炎症与肿瘤172

一、炎症与免疫反应172

二、炎症与肿瘤的关系173

第三节 TLRs受体及其信号传导通路174

一、TLRs模式识别受体174

二、TLRs基本信号传导通路174

三、TLRs样受体信号的负反馈调节175

第四节 Toll样受体信号传导分子在肿瘤细胞中的表达和功能176

一、TLRs是肿瘤的负反馈调节因子177

二、TLRs促进肿瘤的发生178

三、TLRs功能表观遗传学调控与肿瘤的相关性179

四、前景与展望180

第十章 肿瘤免疫逃逸与免疫治疗策略181

第一节 肿瘤相关抗原181

一、弱免疫原性、抗原调变和免疫选择性182

二、肿瘤抗原诱导的免疫耐受182

三、肿瘤抗原被覆盖182

第二节 肿瘤细胞MHC分子表达异常183

一、瘤细胞MHC Ⅰ类抗原分子表达异常183

二、肿瘤细胞MHC Ⅱ类抗原表达异常184

三、非经典MHC Ⅰ类抗原的表达185

第三节 缺乏共刺激信号186

第四节 肿瘤产生的免疫抑制物186

一、TGF-β介导的免疫抑制186

二、IL-10的作用186

三、VEGF介导的免疫抑制187

四、PGE2介导的免疫抑制188

第五节 肿瘤细胞的漏逸189

第六节 肿瘤介导的免疫抑制189

第七节 肿瘤免疫治疗的新策略189

一、以细胞因子为基础的肿瘤免疫治疗189

二、过继性细胞免疫治疗190

三、肿瘤疫苗190

四、其他疗法190

第十一章 膀胱上皮细胞生物学功能与免疫192

第一节 概述192

第二节 膀胱黏膜上皮的结构与特征192

一、膀胱黏膜的组织结构与特征192

二、表层细胞的结构与特征193

三、中间层细胞的结构与特征195

四、基底层细胞的结构与特征195

五、膀胱上皮细胞的连接196

第三节 膀胱上皮细胞生理与生物学功能197

一、膀胱上皮的渗透性与屏障作用197

二、上皮细胞在膀胱充盈和排空中的应答199

三、上皮细胞对化学物质的感知作用200

第四节 膀胱上皮细胞与免疫防御202

一、上皮细胞的分泌与免疫作用202

二、黏膜上皮细胞在BCG免疫治疗中的作用203

三、结语205

第三篇BCG灌注抗肿瘤作用机制的研究209

第十二章 纤维连接蛋白介导BCG黏附与抗肿瘤作用209

第一节 纤维连接蛋白的分子与生物学特性209

第二节 纤维连接蛋白的分子结构与分类210

一、纤维连接蛋白的分子结构210

二、纤维连接蛋白的分类211

第三节 纤维连接蛋白的结合域212

一、整联蛋白结合域212

二、肝素结合域212

三、胶原结合域212

四、纤维蛋白结合域212

第四节 纤维连接蛋白的装配213

一、纤维连接蛋白的装配过程213

二、纤维连接蛋白参与基质装配的区域213

三、纤维连接蛋白基质装配的主要步骤214

四、纤维连接蛋白原纤维的弹性216

五、FN基质装配的调节216

第五节 纤维连接蛋白表达与生物学意义217

一、纤维连接蛋白的黏附作用217

二、纤维连接蛋白在免疫调节中的作用217

三、纤维连接蛋白与肿瘤219

四、结语221

第六节 FN介导BCG黏附的抗肿瘤作用221

一、FN介导BCG的黏附机制221

二、影响BCG与FN黏附的因素222

三、TGFβ对BCG黏附的影响223

四、TGF-β1上调FN的表达对肿瘤细胞行为的影响224

第十三章 膀胱灌注BCG介导的局部免疫效应229

第一节 膀胱黏膜上皮与BCG免疫应答229

一、BCG灌注与局部免疫反应229

二、膀胱癌表型抗原与BCG免疫应答231

三、BCG局部免疫与细胞因子表达232

四、结论233

第二节 BCG对T细胞的免疫调节效应234

一、概述234

二、T细胞亚群的分子标志与分类234

三、PMN对T细胞的免疫调节作用236

四、抗原递呈细胞对T细胞的免疫调节作用237

五、细胞因子对T细胞的免疫调节作用237

六、BCG灌注对T细胞的免疫调节作用238

七、结语239

第三节 BCG促进TH2向TH1逆转的调节作用239

一、Th细胞的特点239

二、肿瘤患者的免疫状态与抗肿瘤免疫240

三、肿瘤患者Th1／Th2比值的调节240

四、BCG调节TH2向TH1漂移241

第四节 BCG对NK细胞的调节效应242

一、BCG诱导NK细胞产生细胞因子242

二、BCG增强NK细胞功能需辅助细胞的存在242

三、BCG对NK细胞的作用机制243

第五节 BCG对巨噬细胞的调节效应244

一、BCG免疫治疗中巨噬细胞的作用244

二、BCG诱导的巨噬细胞细胞毒性244

三、BCG诱导巨噬细胞细胞毒性的机制245

四、T细胞因子对BCG诱导巨噬细胞毒性的作用245

五、BCG诱导巨噬细胞对纤维细胞活化的影响245

第六节 BCG对树突状细胞的调节效应247

一、BCG对DC功能的调节247

二、BCG-CWS对DC功能的调节248

三、BCG其他成分249

第七节 BCG对中性粒细胞的调节效应249

一、概述249

二、PMN的基本特征250

三、PMN的免疫作用250

四、BCG对中性粒细胞的免疫调节作用252

五、BCG诱导趋化后中性粒细胞的迁移253

六、BCG诱导中性粒细胞的凋亡253

七、BCG诱导中性粒细胞抗膀胱癌作用255

第十四章 BCG诱导免疫细胞因子的表达调节259

第一节 BCG对IL-2表达的调节效应259

一、IL-2的生物学特性259

二、IL-2的信号传导262

三、IL-2的免疫调节作用265

四、BCG对IL-2的免疫调节效应270

五、IL-2的给药途径与副作用274

六、IL-2临床应用的相关问题277

第二节 BCG对IL-6的表达调节效应278

一、IL-6的生物学特性278

二、IL-6／IL-6R信号通路279

三、IL-6的生物免疫学活性280

四、IL-6与肿瘤的关系280

五、BCG对IL-6表达的调节效应282

第三节 BCG对IL-8的调节效应283

一、IL-8的生物学特性283

二、IL-8受体283

三、IL-8与肿瘤284

四、BCG对IL-8的调节效应284

第四节 BCG对IL-12表达的调节效应285

一、概述285

二、IL-12产生的调控285

三、IL-12的生物功能286

四、IL-12的抗肿瘤作用287

五、IL-12抗肿瘤治疗的实验研究287

六、BCG与IL-12在细胞免疫应答中的调节作用288

第五节 BCG对INF-γ的免疫调节作用288

一、概述288

二、INF-γ的主要生物免疫作用289

三、BCG介导INF-γ抗肿瘤相互作用的研究290

第六节 BCG对TNF-α的表达与免疫作用292

一、TNF-α的结构和生物学活性292

二、TNF-α抗肿瘤相关作用机制292

三、TNF-α在BCG治疗中的作用293

第七节 BCG对免疫细胞趋化因子表达的调节效应294

一、趋化性细胞因子的分类与功能294

二、趋化因子及受体在膀胱癌组织中的表达295

三、BCG灌注对趋化因子的表达调节296

第八节 BCG对TLR表达的调节效应298

一、TLRs的分子结构与特征298

二、TLRs与肿瘤免疫302

三、BCG对TLRs的表达调节306

四、BCG依赖TLRs的抗肿瘤作用机制307

第九节 BCG对细胞分子网络的调控作用308

一、BCG调控的免疫网络系统与时限性309

二、BCG对局部免疫网络的调节314

三、BCG的局部特异性分子网络320

第十节 膀胱灌注BCG诱导尿液细胞因子的表达与评价329

一、BCG黏附阶段产生的细胞因子329

二、BCG抗肿瘤免疫启动阶段的细胞因子329

三、BCG抗肿瘤免疫效应阶段的细胞因子330

四、结语331

第十五章 BCG对肿瘤抗原与分子表达的调节334

第一节 BCG对MHC Ⅰ～Ⅱ抗原的表达调节334

第二节 BCG对肿瘤相关基因的表达调节337

一、BCG对肿瘤细胞相关基因的调节337

二、BCG对T细胞相关基因的调节338

三、BCG对天然免疫相关基因的调节339

第三节 BCG对共刺激分子的免疫调节效应340

一、共刺激分子的表达340

二、共刺激信号在T淋巴细胞激活中的作用341

三、BCG对共刺激分子的调节作用342

第十六章 膀胱灌注BCG非免疫性抗肿瘤作用344

第一节 概述344

第二节 膀胱壁BCG黏附与免疫限速反应344

第三节 膀胱上皮细胞对BCG的内化作用345

第四节 BCG细胞毒素对肿瘤细胞的直接作用345

第五节 肿瘤与上皮细胞内化BCG与抗原递呈349

第六节 膀胱上皮与肿瘤细胞分泌的细胞因子349

第七节 BCG对多胺代谢的影响350

一、多胺分类与生物学作用350

二、多胺与膀胱癌351

三、BCG灌注与多胺代谢354

四、结语355

第十七章 膀胱尿路上皮癌生物学特征与自然病程357

第一节 膀胱尿路上皮癌发生、发展的分子机制357

一、尿路上皮癌发生、发展的两途径模型357

二、尿路上皮癌进展的基因组图谱358

三、区域效应及前驱基因359

四、参与膀胱癌发生、发展的主要分子事件361

五、肿瘤微环境366

六、上皮细胞-间叶细胞转化及肉瘤样变367

七、尿路上皮癌干细胞与进展的两种途径369

第二节 浅表膀胱肿瘤的组织来源与病理特征370

一、浅表膀胱肿瘤的概念370

二、膀胱上皮与癌前病变370

三、尿路上皮癌前病变与癌前疾病372

四、尿路上皮增生、化生与膀胱癌376

五、膀胱上皮良性肿瘤的病理组织学特征378

六、膀胱上皮癌病理组织学特征380

第三节 两类膀胱上皮癌病理、分子病理分类与预后评价391

一、膀胱上皮癌的病理分类与现代观点391

二、两类膀胱上皮癌的病理特点及预后393

三、两类膀胱上皮癌的分子病理分类与预后评价397

四、用于分子病理诊断的分子标志物399

五、膀胱上皮癌分子病理分类与预后400

第四节 两类膀胱上皮癌复发的危险因素与自然病程400

一、概述400

二、膀胱上皮癌复发的病理组织学特点401

三、膀胱上皮癌复发的相关基因改变402

四、膀胱上皮癌复发进展及其相关分子遗传学因素402

第四篇 临床实践与相关问题研究409

第十八章 浅表性膀胱癌指南推荐治疗与评价409

第一节 浅表性膀胱癌术后指南推荐治疗与疗效评价409

一、TUR-BT术后指南推荐治疗与疗效评价409

二、原位癌指南推荐治疗与疗效评价410

三、T1G3膀胱癌指南推荐治疗与疗效评价410

第二节 浅表性膀胱癌EAU指南推荐的治疗与评价411

一、TUR-BT术后推荐膀胱灌注化疗与评价411

二、指南推荐膀胱灌注BCG的总体疗效与相关问题412

三、肌层浸润膀胱癌的辅助治疗及评价415

第三节 浅表性膀胱癌AUA诊疗指南与评价415

一、非肌层浸润性膀胱癌指南推荐治疗415

二、TUR-BT术后指南推荐的膀胱灌注治疗416

第四节 浅表性膀胱癌CUA指南推荐治疗与评价417

一、非肌层浸润膀胱癌的治疗原则417

二、TUR-BT与膀胱灌注治疗417

第十九章 BCG免疫治疗的基本原则与相关问题420

第一节 膀胱灌注BCG的适应证与禁忌证420

一、BCG灌注的适应证与相关问题420

二、BCG灌注的禁忌证422

第二节 BCG免疫治疗的给药途径与评价423

一、皮内划痕法423

二、BCG瘤内注射423

三、口服BCG423

四、膀胱灌注BCG加皮内注射423

五、经尿道膀胱灌注BCG424

第三节 膀胱灌注BCG免疫治疗的有关问题424

一、概述424

二、BCG有效免疫反应的评价指标425

第四节 膀胱灌注BCG临床治疗效果的判定426

一、概述426

二、完全反应426

三、部分反应426

四、无反应426

五、肿瘤进展427

第二十章 BCG灌注治疗膀胱原位癌的效果与评价428

第一节 膀胱原位癌的生物学特征428

一、概述428

二、膀胱原位癌的组织学特征428

三、膀胱原位癌病理学分级及临床类型429

四、原位癌膀胱镜下的特征表现430

第二节 BCG灌注治疗膀胱原位癌的适应证430

第三节 BCG灌注治疗膀胱原位癌的临床效果431

第四节 BCG灌注治疗T1G3肿瘤的效果与评价432

第五节 膀胱原位癌自然进程和预后433

一、概述433

二、原发性膀胱原位癌的预后433

三、非浸润性膀胱癌合并原位癌的预后433

四、合并浸润性膀胱癌的原位癌的预后433

五、浅表膀胱癌的多中心性433

第二十一章 TUR-BT术后残存癌与相关问题的评价435

第一节 概述435

第二节 TUR与膀胱肿瘤残存的相关问题435

一、TUR与肿瘤残留的相关因素435

二、TUR术后肿瘤复发的相关因素437

第三节 TUR术后肿瘤残留的治疗与相关问题438

一、膀胱灌注药物的选择与评价438

二、BCG灌注治疗残存肿瘤的效果439

三、二次TUR手术的应用与评价439

四、结语440

第二十二章 BCG与细胞因子联合灌注的效果与评价441

第一节 BCG与细胞因子联合应用与相关问题441

一、BCG膀胱灌注的临床疗效与相关问题441

二、膀胱灌注BCG的剂量与疗程的合理性442

第二节 BCG与细胞因子联合灌注的基本原理443

第三节 BCG与IL-2联合灌注的效果与评价444

第四节 BCG与IFN-α-2b联合灌注的效果与评价445

第五节 问题与展望446

第二十三章 BCG膀胱灌注疗程的选择与评价447

第一节 膀胱癌术后复发的风险因素与评估方法447

一、概述447

二、复发的风险因素与评估方法447

第二节 BCG膀胱灌注方案的选择与评价448

一、单疗程灌注方案与评价448

二、BCG单疗程加维持灌注治疗方案与评价449

三、BCG双疗程灌注方案与评价451

第三节 肿瘤复发的危险性与灌注药物的选择评价451

第四节 膀胱灌注免疫化疗的相关问题与展望453

第二十四章 BCG灌注治疗对膀胱癌进展的影响455

第一节 概述455

一、膀胱癌发病的流行病学因素455

二、两类膀胱癌病理组织学特征与分期标准455

第二节 浅表膀胱肿瘤生物学行为的判定456

一、概述456

二、非肌层浸润性膀胱癌的生物学特征457

三、肿瘤病理学分期分级与生物学行为的判定457

四、分子遗传学与肿瘤生物学行为的判定459

五、分子标志物与肿瘤的生物学行为460

六、临床信息与肿瘤生物学行为的判定462

第三节 两类非肌层浸润性膀胱癌的治疗对策463

一、对初次诊断非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略463

二、几种特殊的非肌层浸润性膀胱癌的治疗对策465

第二十五章 膀胱腔内化疗药物与临床疗效评价467

第一节 概述467

第二节 膀胱内灌注的化疗药物效果评价467

一、丝裂霉素C467

二、阿霉素468

三、吡柔比星469

四、塞替派470

五、表柔比星470

六、羟基喜树碱471

第三节 不同化疗药物与方案的疗效与评价472

一、不同化疗药物与方案的疗效比较472

二、BCG与化疗药物的疗效与评价472

第二十六章 膀胱灌注BCG免疫治疗的并发症与处理477

第一节 BCG灌注与膀胱炎477

一、免疫性膀胱炎的相关因素477

二、免疫性膀胱炎的临床表现478

三、免疫性膀胱炎的治疗478

第二节 BCG灌注与发热反应478

一、发热原因与临床表现478

二、BCG灌注发热反应的处理479

第三节 BCG灌注与前列腺炎479

一、BCG诱发前列腺炎的原因479

二、临床表现与治疗479

第四节 BCG灌注与输尿管梗阻480

一、输尿管梗阻的原因480

二、输尿管梗阻的临床表现480

三、输尿管梗阻的治疗481

第五节 BCG灌注与膀胱挛缩482

一、膀胱挛缩发生的原因482

二、膀胱挛缩的临床表现482

三、膀胱挛缩的治疗482

第六节 BCG灌注与肾脓肿483

一、肾脓肿发生的原因483

二、肾脓肿的临床表现483

三、肾脓肿的治疗483

第七节 BCG灌注与间质性肾小球肾炎483

一、发生原因483

二、临床表现与治疗484

第八节 BCG灌注与反应性关节炎484

一、发生原因484

二、临床表现与治疗485

第九节 BCG灌注与血管并发症485

一、发生原因485

二、临床表现与治疗485

第十节 BCG灌注与皮肤并发症488

一、发生原因488

二、临床表现与治疗488

第十一节 BCG灌注与附睾睾丸炎489

一、发生原因489

二、临床表现与治疗489

第十二节 BCG灌注与肉芽肿性肝炎490

一、发生原因490

二、临床表现与治疗490

第十三节 BCG灌注与肺感染491

一、发生原因491

二、临床表现与治疗491

第十四节 BCG灌注与全身性感染492

一、发生原因492

二、临床表现与防治492

第十五节 BCG灌注毒性反应的分级与处理493

一、第一级毒性反应的评估与处理493

二、第二级毒性反应的评估与处理493

三、第三级毒性反应的评估与处理493

四、结语493

第二十七章 膀胱灌注BCG与化疗药物的相关护理495

第一节 概述495

第二节 膀胱内灌注BCG的相关护理495

一、掌握BCG灌注的适应证与禁忌证496

二、BCG灌注前后的相关问题与护理496

三、BCG灌注的主要并发症与护理497

第三节 膀胱灌注化疗的相关问题与护理498

一、膀胱灌注的化疗药物与评价499

二、膀胱灌注化疗的相关护理问题500

三、膀胱灌注化疗的副作用与护理501

第五篇 重组BCG与相关问题的应用研究507

第二十八章 BCG一种具有免疫作用的载体工具507

第一节 概述507

第二节 BCG作为基因人工操纵的靶标508

一、穿梭质粒与基因重组BCG508

二、穿梭质粒的结构与生物学特性508

三、染色体外穿梭载体509

四、染色体整合载体512

第三节 BCG穿梭载体的改进514

一、启动子的改进514

二、BCG多价疫苗516

三、其他BCG穿梭质粒517

四、国内对分枝杆菌穿梭表达质粒的研究518

第四节 重组BCG-外源性抗原的运载工具519

第五节 rBCG介导细胞因子表达增强宿主的免疫原性523

第六节 阐明分枝杆菌的致病机制和药物疗法524

第七节 问题与展望526

第二十九章 基因重组hIFN-α-2b-BCG的应用研究529

第一节 概述529

第二节 治疗型重组BCG的研究与发展530

第三节 BCG与干扰素联合治疗膀胱癌531

一、干扰素协调BCG抗肿瘤免疫作用531

二、BCG与干扰素-α联合灌注的临床疗效与评价532

三、BCG与干扰素-α联用存在的问题与解决方法534

第四节 重组hIFN-α-2b-BCG的构建与相关问题534

一、重组BCG载体构建的研究进展534

二、重组BCG载体的选择与相关技术535

三、分泌表达hIFN-α-2b BCG的载体特点535

四、重组IFNα-2b-BCG的质粒转导过程537

第五节 重组IFNα-2b-BCG生物免疫学特性538

一、重组IFNα-2b-BCG一般生物特性538

二、重组IFN-α-2b-BCG免疫活化作用的研究541

第六节 重组IFNα-2b-BCG抗肿瘤作用的研究543

一、重组BCG对肿瘤细胞的直接作用543

二、rBCG免疫介导的抗肿瘤作用546

第七节 冻干重组IFNα-2b-BCG的制备548

第八节 问题与展望551

第三十章 基因重组IL-2-BCG的研究553

第一节 概述553

第二节 重组IL-2-BCG的研究背景553

第三节 基因重组IL-2-BCG的实验研究555

一、重组IL2-BCG的研究意义555

二、重组IL2-BCG的转化方法555

三、电转化方法在重组IL2-BCG的应用556

四、重组BCG阳性菌落的鉴定556

五、三种不同参数对转化效率的影响556

第四节 基因重组IL-2-BCG的研究现状558

第五节 问题与展望560

第三十一章 基因重组IL-18-BCG的实验研究561

第一节 IL-18的生物免疫作用561

一、IL-18的产生与分子结构561

二、IL-18的免疫调节作用561

三、IL-18受体与IL-18连接蛋白562

第二节 IL-18与肿瘤免疫治疗563

一、IL-18的免疫调节效应563

二、IL-18与肿瘤治疗研究563

第三节 重组IL-18-BCG与膀胱肿瘤564

第三十二章 基因重组IFNγ-BCG的实验研究567

第一节 概述567

一、干扰素的发现与命名567

二、干扰素-γ的分子结构567

三、IFN的信号通路与调控568

四、IFN信号通路的负调控机制570

第二节 IFNγ在肿瘤免疫治疗中的作用570

一、IFN的免疫调节作用570

二、抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡571

三、抑制肿瘤血管生成作用571

四、BCG与IFNγ联合应用的效果与评价572

第三节 基因重组IFNγ-BCG-实验研究572

一、重组载体的选择与构建572

二、重组IFNγ-BCG的克隆与鉴定573

三、重组IFNγ-BCG免疫效应的研究574

四、重组IFNγ-BCG预防膀胱癌复发的研究575

五、结语576

第三十三章 基因重组TNF-α-BCG的实验研究578

第一节 概述578

一、TNF-α的发现578

二、TNF-α基因位点与分子结构578

三、TNF-α的受体579

四、TN F-α的生物学特性579

第二节 TNF-α抗肿瘤作用机制580

一、TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡580

二、TNF-α增强宿主免疫功能582

三、TNF-α对肿瘤血管内皮细胞的作用582

四、TNF-α表达与抗肿瘤药物疗效583

第三节 TNF-α在肿瘤基因治疗中的应用研究583

一、TNF基因修饰的肿瘤瘤苗583

二、TNF基因与过继免疫治疗583

三、TNF受体表达与抗肿瘤效应584

四、TNF-α在膀胱肿瘤基因治疗中的应用584

第四节 基因重组TNF-α-BCG实验研究585

一、重组TNF-α-BCG研究的意义585

二、基因重组TNF-α-BCG实验研究585

三、结语586

第三十四章 基因重组GM-CSF-BCG的实验研究588

第一节 概述588

一、GM-CSF的发现588

二、人GM-CSF的来源588

三、GM-CSF的分子结构589

四、GM-CSF的生物学作用590

第二节 GM-CSF与肿瘤抗原疫苗590

一、GM-CSF与肿瘤特异性抗原疫苗590

二、GM-CSF与肿瘤多肽疫苗590

三、GM-CSF与独特型抗体疫苗591

四、GM-CSF与核酸疫苗591

五、GM-CSF与树突状细胞肿瘤疫苗591

第三节 GM-CSF作为基因疫苗佐剂的应用592

一、概述592

二、GM-CSF修饰的肿瘤细胞疫苗593

三、GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗的研究现状593

第四节 基因重组GM-CSF-BCG的应用研究595

一、GM-CSF修饰的rBCG治疗膀胱癌595

二、GM-CSF融合表达的rBCG抗其他肿瘤作用596

三、重组GM-CSF在预防结核中的应用596

第三十五章 基因重组B7-BCG的实验研究599

第一节 共刺激分子与肿瘤免疫599

一、共刺激信号与肿瘤免疫逃逸599

二、共刺激分子与肿瘤免疫600

三、共刺激分子B7免疫增强作用的机制601

四、B7分子在肿瘤免疫治疗中的作用602

五、共刺激分子与肿瘤基因治疗研究603

第二节 重组B7-BCG的构建与鉴定605

一、基因重组B7-BCG的构建605

二、基因重组B7-BCG的鉴定606

三、基因重组B7-BCG的意义607

第三节 重组B7-BCG的抗膀胱肿瘤作用研究607

一、共刺激分子在膀胱肿瘤中的表达607

二、共刺激分子在膀胱肿瘤中的治疗策略608

三、增强共刺激分子B7表达608

四、重组B7-BCG的抗肿瘤作用609

五、基因重组B7-BCG的展望610

第三十六章 BCG联合免疫抑制分子抗肿瘤作用的研究612

第一节 概述612

第二节 膀胱癌复发的关键基因与预后评价613

第三节 免疫抑制分子与肿瘤免疫调节613

一、概述613

二、CTLA-4与肿瘤免疫614

三、PD-1与肿瘤免疫615

四、PD-L 1与肿瘤免疫615

五、其他相关分子与肿瘤免疫616

第四节 免疫抑制分子单抗治疗肿瘤作用的研究617

一、免疫抑制分子单克隆抗体的研发现状617

二、单克隆抗体-CTLA-4抗肿瘤作用的研究617

三、单克隆抗体-PD-1抗肿瘤作用的研究618

四、单克隆抗体-PD-L1抗膀胱癌等肿瘤作用的研究619

第五节 BCG联合免疫抑制分子单抗治疗膀胱癌作用与评价620

一、CTLA-4单抗联合BCG治疗作用与评价620

二、PD-1／PD-L1单抗联合BCG治疗膀胱癌的研究与评价620

三、合成生物学方法改造BCG和T细胞的联合治疗621

四、问题与展望621

第三十七章 性激素对膀胱癌BCG免疫作用的影响623

第一节 概述623

一、性激素概念623

二、性激素分类与特征624

第二节 性激素对细胞免疫效应的影响625

一、概述625

二、性激素水平对免疫系统的影响625

三、性激素对免疫细胞的调节作用626

第三节 性激素及受体对BCG免疫作用的影响629

一、概述629

二、性激素与受体信号通路的调节作用629

三、性激素对BCG抗肿瘤活性的调节作用632

四、问题与展望632

第三十八章 热休克蛋白与肿瘤免疫治疗研究635

第一节 HSPs的概念、种类和功能635

一、HSPs的起源635

二、HSPs的种类635

三、HSPs的生物学特性638

四、HSPs的生物学功能638

第二节 HSP参与肿瘤的发生、发展640

一、HSPs在肿瘤组织的表达640

二、HSPs参与肿瘤发生、发展的机制641

三、HSPs参与泌尿系统肿瘤的发生、发展643

第三节 HSPs参与肿瘤免疫643

一、 HSPs与肽的结合643

二、HSPs受体645

三、HSPs参与诱导抗肿瘤免疫应答的机制645

第四节 HSPs肿瘤免疫治疗的基础与临床应用647

一、HSPPC临床应用形式647

二、临床研究较多的几种HSP疫苗648

三、HSP作为肿瘤疫苗的临床疗效648

四、HSPPC疫苗与其他免疫治疗联合应用研究649

五、问题与展望649

第三十九章 膀胱癌灌注化疗抗药性研究与对策651

第一节 概述651

第二节 MDR的发生机制651

一、药物外排与MDR651

二、酶介导的耐药性机制657

三、细胞凋亡相关基因与MDR659

四、转录因子与MDR662

第三节 MDR的研究方法664

一、膀胱癌细胞系在MDR研究中的应用664

二、分子生物学技术在MDR研究中的应用665

三、高通量分析技术在MDR研究中的应用668

四、流式细胞技术与MDR研究670

第四节 MDR的逆转研究670

一、基因治疗逆转膀胱癌MDR670

二、药物逆转673

第五节 膀胱癌耐药基因多态性与化疗敏感性研究675

一、概述675

二、MDR1基因多态性675

三、BCRP基因多态性678

四、GST基因多态性678

五、TLR基因多态性679

六、结语680

第四十章 膀胱灌注用中药提取物抗肿瘤作用的研究682

第一节 姜黄提取物与BCG联合应用抗肿瘤作用的研究682

一、概述682

二、姜黄素的理化性质682

三、姜黄素的提取与合成682

四、姜黄素与膀胱癌的相关研究684

五、姜黄素增强BCG抗肿瘤活性机制685

第二节 膀胱灌注冬凌草提取物抗肿瘤作用的研究686

一、概述686

二、冬凌草提取物及抗肿瘤作用686

三、冬凌草提取物治疗膀胱肿瘤的应用研究689

第三节 膀胱灌注斑蝥提取物抗肿瘤作用的研究692

一、概述692

二、斑蝥素及其衍生物的抗肿瘤作用693

三、斑蝥素抗膀胱肿瘤作用的实验研究696

四、膀胱灌注斑蝥素和去甲斑蝥素安全性研究702

五、斑蝥素和去甲斑蝥素灌注治疗小鼠膀胱肿瘤的实验研究702

第四十一章 BCG防治浅表性膀胱癌的随访研究与评估方法706

第一节 目前AUA、EAU 、 CUA推荐使用的术后随访指南706

一、中国泌尿外科疾病诊断治疗指南推荐意见706

二、欧洲泌尿外科学会推荐意见706

三、美国泌尿外科学会推荐意见707

第二节 膀胱镜、尿瘤细胞与分子标记物在随访中的价值707

一、膀胱肿瘤相关抗原707

二、核基质蛋白22708

三、细胞角蛋白708

四、肿瘤生存素708

五、肿瘤端粒酶709

六、ImmunoCyt709

七、微卫星分析709

八、荧光原位杂交710

九、透明质酸酶710

第三节 浅表性膀胱癌预后分析、分级系统和循证医学评价711

一、患者术后影响预后的因素711

二、评估浅表性膀胱癌预后的分级系统及运算711

三、浅表性膀胱癌预后的证据——循证医学研究714

第四节 浅表性膀胱癌术后随访资料的处理715

一、随访研究资料的特点及注意事项715

二、浅表性膀胱癌术后随访资料的处理716

第五节 循证医学在随访决策中的应用716

一、临床决策分析716

二、制定临床随访决策必须遵循的原则716

三、浅表性膀胱癌随访决策分析与评价716

第六节 随访指南——研究证据与实践的桥梁717

第七节 新的随访策略——尚需研究719

一、T1G3浅表性膀胱癌的随访719

二、通过成本-效果分析探讨术后随访策略720

第四十二章 浅表性膀胱癌随访数据库的建立与应用722

第一节 概述722

第二节 数据库系统与功能723

一、数据库系统的概念723

二、数据库系统的功能724

三、数据库技术的应用724

第三节 数据库应用需求与功能分析725

一、数据库应用需求与功能分析725

二、数据库模板总体设计737

三、数据库使用权限与指令设计742

第四节 数据库信息储存与处理743

一、数据库信息资料的录入743

二、数据库信息资料的检索750

三、数据库信息的输出与处理753

四、数据库系统的退出与注意事项753

五、问题与展望753

英中文名词对照757

索引774