脑靶向递药系统PDF|Epub|txt|kindle电子书版本网盘下载

脑靶向递药系统PDF格式电子书版下载

注意：本站所有压缩包均有解压码： 点击下载压缩包解压工具

第一章 概论1

一、受体介导的脑靶向递药系统2

（一）转铁蛋白受体介导的脑靶向2

（二）低密度脂蛋白受体介导的脑靶向2

（三）胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体介导的脑靶向3

（四）N-乙酰胆碱受体介导的脑靶向3

（五）白喉毒素受体介导的脑靶向4

（六）清道夫受体（B Ⅰ）介导的脑靶向4

（七）唾液酸糖蛋白受体介导的脑靶向4

二、吸附介导的脑靶向递药系统4

三、转运体介导的脑靶向递药系统5

（一）氨基酸转运体系统5

（二）己糖转运体系统5

（三）单羧酸转运体系统6

四、经鼻腔途径的脑内递药6

（一）鼻腔给药脑内递药的研究进展6

（二）鼻腔给药脑内递药的主要途径7

五、其他脑内递药技术7

（一）化学传递系统和前体药物7

（二）BBB扰乱技术8

（三）介入性脑内递药技术9

六、脑靶向递药研究存在的问题及展望9

第二章 药物入脑的生理学基础及机制14

第一节 血脑屏障14

一、血脑屏障的解剖结构和功能14

（一）脑屏障的类型14

（二）血脑屏障的组织学特征17

二、血脑屏障的分子生物学特征18

（一）脑毛细血管内皮细胞间紧密连接的分子生物学18

（二）血脑屏障中的受体和转运体19

三、血脑屏障的基因组学特征20

四、血脑屏障的蛋白质组学特征21

第二节 药物经血脑屏障转运的机制22

一、跨细胞膜转运22

二、细胞旁路通道转运24

第三节 药物经鼻入脑机制25

一、鼻腔的解剖学特征25

二、药物经鼻黏膜入脑的机制及主要通路27

第三章 脑靶向递药系统的构建及表征34

第一节 概述34

一、化学策略35

二、生物学策略35

三、脑靶向递药系统的构建35

第二节 靶向功能分子的筛选36

一、靶向功能分子的选择36

（一）基于转铁蛋白受体的脑靶向功能分子36

（二）基于低密度脂蛋白受体的脑靶向功能分子36

（三）基于胰岛素受体的脑靶向功能分子37

（四）基于其他受体的脑靶向功能分子37

二、靶向功能分子的筛选38

（一）噬菌体展示技术38

（二）镜像噬菌体展示技术43

（三）核酸适体筛选技术45

（四）计算机辅助设计48

第三节 载药系统的构建52

一、脂质体52

（一）脂质体的膜材料52

（二）脂质体的特点52

（三）脂质体的制备53

（四）脂质体作为药物载体的应用54

二、纳米粒55

（一）纳米粒的制备材料56

（二）纳米粒的制备方法56

三、聚合物胶束58

（一）胶束的基本性能58

（二）胶束的制备59

（三）胶束作为药物载体的应用59

四、泡囊60

（一）聚合物泡囊的组成、形态和结构60

（二）聚合物泡囊的形成及影响因素61

（三）聚合物泡囊的制备方法61

五、其他载药系统62

（一）纳米胶62

（二）纳米复合物63

第四节 脑靶向递药系统的构建63

一、共价键连接的构建方法63

（一）借助巯基与马来酰亚胺加成反应的连接方式64

（二）借助羧基与氨基缩合反应的连接方式66

（三）借助巯基与巯基亲和取代反应的连接方式67

（四）借助氨基与马来酰亚胺加成反应的连接方式67

二、非共价键连接的构建方法68

（一）基本原理68

（二）连接方法68

第五节 脑靶向递药系统的表征70

一、载药系统的理化性质表征70

（一）粒径及其分布70

（二）药物含量70

（三）包封率和载药量71

（四）药物释放速率72

二、载药系统的表面性质表征72

（一）荷电性质72

（二）聚乙二醇密度72

（三）靶向功能分子修饰密度与活性73

第四章 脑靶向递药的评价方法82

第一节 概述82

（一）动物疾病模型具有的特点83

（二）人类疾病动物模型的分类83

（三）设计和制备动物疾病模型的注意事项85

第二节 脑靶向递药的体外评价模型85

一、脑毛细血管内皮细胞单层培养模型86

二、脑毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞共培养模型88

三、体外细胞培养模型评价药物的BBB通透性88

第三节 脑靶向递药的药效学评价模型88

一、脑肿瘤动物模型89

（一）诱导产生脑肿瘤模型90

（二）肿瘤细胞移植模型90

（三）脑胶质瘤裸鼠移植模型93

（四）转基因或基因敲除的脑肿瘤动物模型93

二、帕金森病动物模型94

（一）MPTP诱导的PD模型96

（二）6-OHDA诱导的PD模型98

（三）鱼藤酮诱导的PD动物模型99

三、老年性痴呆动物模型100

（一）自然衰老AD动物模型101

（二）中枢胆碱能缺失的AD动物模型101

（三）注射β-淀粉样蛋白致痴呆动物模型102

（四）转基因AD动物模型103

四、脑血管疾病动物模型105

（一）脑缺血动物模型的分类107

（二）脑出血动物模型112

第四节 脑靶向递药的药动学评价技术114

一、脑组织样本的采集和处理114

（一）脑组织匀浆技术115

（二）微透析技术115

（三）脑脊液推挽灌流法116

（四）脑组织切片116

二、脑靶向递药动力学的评价方法116

（一）原位脑灌注法117

（二）脑外排指数法118

（三）脑摄取指数法120

（四）脑血比评价法121

（五）影像技术考察药物脑内的动态分布121

第五章 受体介导的脑靶向递药129

第一节 概述129

（一）转铁蛋白受体129

（二）低密度脂蛋白受体相关蛋白131

（三）胰岛素受体132

第二节 转铁蛋白受体介导133

一、OX26修饰聚合物泡囊治疗老年性痴呆134

（一）OX26-聚合物泡囊的制备与表征134

（二）聚合物泡囊在大鼠血中和脑中的药动学135

（三）载NC-1900的OX26-PO治疗老年性痴呆137

（四）OX26-PO的急性毒性评价138

二、转铁蛋白修饰聚合物泡囊治疗脑肿瘤139

（一）Tf-PO-DOX的制备与表征140

（二）细胞摄取和细胞活力抑制作用140

（三）Tf-PO-DOX在荷C6胶质瘤模型大鼠中的药动学和组织分布140

（四）Tf-PO-DOX对荷胶质瘤模型大鼠的药效学141

第三节 低密度脂蛋白受体相关蛋白介导142

一、乳铁蛋白修饰PAMAM治疗帕金森病142

（一）乳铁蛋白的基本性质和作为脑靶向功能分子的优势142

（二）乳铁蛋白修饰载基因纳米粒的脑靶向性评价142

（三）乳铁蛋白修饰载基因纳米粒的脑靶向机制探讨144

（四）乳铁蛋白修饰载基因纳米粒治疗帕金森病148

二、乳铁蛋白修饰载Urocortin纳米粒治疗帕金森病156

（一）Lf-NP-UCN的构建和表征156

（二）Lf-NP脑内递药特性及毒性的体外评价156

（三）Lf-NP脑内递药特性和毒性的体内评价159

（四）载Urocortin Lf-NP对帕金森病模型大鼠的治疗作用161

三、乳铁蛋白修饰载S14G-Humanin聚合物泡囊治疗老年性痴呆163

（一）乳铁蛋白修饰聚合物泡囊的制备与表征163

（二）乳铁蛋白修饰聚合物泡囊的体外细胞摄取试验164

（三）乳铁蛋白修饰聚合物泡囊的体内药动学研究165

（四）载S14G-HN肽乳铁蛋白-聚合物泡囊的药效学研究166

四、angiopep-2修饰PAMAM的基因递释169

（一）载体和纳米粒的制备及表征170

（二）PAMAM-PEG-Ang的体外细胞摄取行为171

（三）PAMAM-PEG-Ang/DNA的体内分布173

（四）PAMAM-PEG-Ang/DNA体内表达175

五、聚山梨酯80修饰载甲氨蝶呤纳米粒的脑内递药研究175

（一）甲氨蝶呤-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备和表征176

（二）T80-NP-MTX的脑内递药研究179

第四节 胰岛素受体介导180

一、脑组织中的胰岛素受体180

二、胰岛素受体介导的脑靶向递药181

（一）多肽蛋白类药物的脑靶向递药181

（二）基因类药物的脑靶向递药182

（三）其他药物的脑靶向递药182

第五节 其他相关受体介导183

第六章 吸附介导的脑靶向递药196

第一节 概述196

第二节 阳离子蛋白的吸附介导197

一、载TRAIL基因阳离子清蛋白修饰纳米粒治疗脑肿瘤197

（一）阳离子清蛋白修饰纳米粒的构建和表征197

（二）CBSA-NP介导hTRAIL基因靶向治疗脑胶质瘤201

二、载siRNA阳离子清蛋白修饰纳米粒治疗脑肿瘤206

（一）阳离子清蛋白修饰PEG-PLGA纳米粒的构建与表征206

（二）CBSA-NP的脑靶向性评价207

（三）载siRNA CBSA-NP的抗肿瘤药效学研究209

三、载NC-1900阳离子清蛋白修饰纳米粒治疗老年性痴呆220

（一）载NC-1900的阳离子清蛋白修饰纳米粒的制备和表征220

（二）CBSA-NP-NC-1900的体内药效学研究220

第三节 碱性多肽的吸附介导222

（一）麦胚凝集素修饰长循环脂质体的制备与表征223

（二）麦胚凝集素修饰长循环脂质体的细胞毒性223

（三）麦胚凝集素修饰长循环脂质体的体外跨BBB作用224

（四）麦胚凝集素修饰长循环脂质体对无血管肿瘤球的抑制作用224

（五）麦胚凝集素修饰长循环脂质体对荷脑肿瘤鼠的药效学224

第四节 穿膜肽的吸附介导225

（一）TAT修饰载利托那韦纳米粒的制备与表征226

（二）TAT-NP的体外跨BBB作用及细胞摄取226

（三）载利托那韦TAT-NP的组织分布与脑摄取226

（四）TAT-NP的脑内分布227

（五）TAT-NP对BBB的影响227

第七章 转运体介导的脑靶向递药232

第一节 概述232

一、单羧酸转运系统232

二、己糖转运系统233

三、氨基酸转运系统234

四、阳离子药物转运系统235

五、核苷转运系统238

六、多肽转运系统239

第二节 单羧酸转运体介导的脑靶向递药240

一、N1-羧酰-氟尿嘧啶脑靶向前体药物研究240

（一）N1-羧酰-氟尿嘧啶系列前体药物的合成及结构鉴定241

（二）N1-羧酰-氟尿嘧啶系列前体药物的体外降解动力学及分配系数243

（三）N1-羧酰-氟尿嘧啶系列前体药物体外对星形胶质瘤细胞增殖活性的 抑制作用248

二、N-羧酰-他克林系列衍生物的脑靶向性研究249

（一）盐酸他克林系列前体药物的合成249

（二）N-羧酰-他克林系列前体药物的体外降解动力学和分配系数研究251

（三）N-单丁酰-他克林在小鼠体内的组织分布研究251

第三节 己糖转运体介导的脑靶向递药252

一、己糖转运体系统253

（一）己糖转运体系统的分类253

（二）GLUT1的分子结构、活性结合域及转运模型253

二、血脑屏障上的己糖转运体255

三、己糖转运体介导的脑靶向递药研究现状256

四、以己糖转运体为基础的脑靶向药物设计257

（一）布洛芬葡萄糖前体药物的合成257

（二）布洛芬前体药物理化性质研究261

（三）布洛芬葡萄糖衍生物的体内分布及药动学研究263

第四节 胆碱转运体介导的脑靶向递药266

一、胆碱的生理功能267

二、胆碱转运系统267

（一）低亲和胆碱转运系统267

（二）高亲和胆碱转运系统268

（三）血脑屏障上的胆碱转运系统269

（四）胆碱转运系统的竞争性抑制现象270

三、胆碱转运体的结构特征及分子模型270

（一）胆碱转运体的活性结合域270

（二）胆碱转运体的构象271

（三）胆碱转运体的计算机分子模型271

四、胆碱转运体介导的脑靶向递药272

五、展望274

第五节 氨基酸转运体介导的脑靶向递药274

一、氨基酸转运系统家族274

二、血脑屏障上的氨基酸转运系统277

三、氨基酸转运过程中的竞争性抑制作用279

四、氨基酸转运体介导的脑靶向递药280

五、展望281

第六节 核苷转运体介导的脑靶向递药281

一、核苷转运体系统283

（一）浓度型核苷转运体283

（二）平衡型核苷转运体284

二、血脑屏障及血脑脊液屏障上的核苷转运285

三、核苷在血脑屏障及血脑脊液屏障上的外排及代谢286

四、展望287

第八章 经鼻腔途径的脑内递药296

第一节 概述296

一、药物由鼻腔转运入脑的研究现状296

（一）小分子药物经鼻转运入脑297

（二）多肽蛋白药物经鼻转运入脑297

二、影响药物经鼻黏膜吸收入脑的主要因素301

（一）药物理化性质的影响301

（二）剂型因素的影响302

（三）给药方式和装置的影响302

（四）P-糖蛋白的影响303

（五）种属差异的影响303

三、鼻腔给药的常用剂型及其脑内递药特性304

（一）溶液剂304

（二）即型凝胶304

（三）微乳305

（四）纳米粒306

（五）其他306

四、增强鼻腔给药脑靶向性的方法306

（一）制成前体药物306

（二）加入吸收促进剂或酶抑制剂307

（三）改变处方和剂型307

（四）利用嗅黏膜的生理特点提高药物经鼻入脑量307

（五）其他307

五、经鼻黏膜向脑内递药常用的实验方法308

（一）小脑延髓池穿刺术308

（二）脑部微透析法308

（三）脑组织匀浆法309

（四）放射性核素标记法309

（五）药效评价309

六、经鼻入脑研究的局限性与展望309

第二节 经鼻腔途径的脑内被动递药310

一、尼莫地平鼻腔给药治疗血管性痴呆310

（一）尼莫地平溶液剂的制备310

（二）尼莫地平亲水凝胶的制备310

（三）尼莫地平微乳的研制311

（四）尼莫地平纳米粒的制备及质量评价313

（五）剂型对NM经鼻入脑的影响313

（六）尼莫地平对犬脑血流动力学的影响316

二、美普他酚鼻腔给药的脑内递药特性研究317

（一）MEP鼻腔喷雾剂的处方筛选317

（二）MEP鼻腔喷雾剂的药动学研究319

第三节 经鼻腔途径的脑内主动递药研究320

一、麦胚凝集素修饰纳米粒治疗老年性痴呆320

（一）WGA修饰载VIP纳米粒（WGA-NP-VIP）的制备与表征320

（二）WGA-NP-VIP经鼻入脑的药动学研究321

（三）WGA-NP-VIP经鼻入脑的药效学研究321

（四）WGA-NP经鼻入脑的转运机制研究323

二、蛙凝素修饰载S14G-Humanin脂质液晶纳米粒的经鼻入脑递药特性研究326

（一）蛙凝素修饰脂质液晶纳米粒的制备及表征326

（二）蛙凝素修饰脂质液晶纳米粒大鼠鼻腔给药的脑内递药特性研究328

（三）蛙凝素修饰载S14G-HN肽脂质液晶纳米粒的药效学研究328

（四）蛙凝素修饰脂质液晶纳米粒鼻腔给药生理适应性的初步研究332

第九章 其他脑内递药技术339

第一节 化学传递系统和前体药物的脑内递药339

一、影响药物入脑量的因素339

（一）影响药物PS的主要因素339

（二）脂溶性药物的体内动力学341

二、化学传递系统与前体药物342

（一）酯化药物342

（二）化学传递系统342

第二节 BBB扰乱技术345

（一）高渗溶液扰乱BBB346

（二）血管活性物质扰乱BBB346

（三）细胞因子扰乱BBB346

（四）溶剂扰乱BBB346

（五）胶束扰乱BBB346

（六）超声扰乱BBB347

（七）中药扰乱BBB347

第三节 调控P-糖蛋白的外排作用347

一、P-糖蛋白的结构、功能与作用特点347

二、调控P-糖蛋白的外排作用促进脑内递药348

（一）P-糖蛋白抑制剂348

（二）抑制P-糖蛋白的表达349

第四节 介入性脑内给药技术349

（一）脑内植入349

（二）脑室插管（注射）349

（三）鞘内注射350

（四）对流增强扩散350

第十章 脑部疾病的靶向诊断353

第一节 概述353

第二节 脑部疾病靶向诊断研究的进展及应用356

一、核医学分子影像及放射性药物探针356

（一）概述356

（二）SPECT及PET脑靶向探针研究现状和应用实例357

（三）前景及展望366

二、磁共振成像及其探针367

（一）概述367

（二）MRI脑靶向造影剂的研究现状及应用实例368

（三）前景及展望376

三、光学成像及其探针376

（一）概述376

（二）光学影像技术377

（三）光学成像探针的研究现状及应用实例378

（四）前景及展望382

四、CT扫描及其造影剂384

五、小结385

中英文对照393