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1绪论1

1.1药物中间体的概念及内涵1

1.2药物中间体是精细化工的重要组成部分2

1.3药物中间体国外研究现状4

1.3.1医药中间体国外发展现状与发展趋势4

1.3.2农药中间体国外发展现状与发展趋势8

1.4药物中间体国内发展现状9

1.4.1医药中间体国内发展现状9

1.4.2农药中间体国内发展现状13

1.4.3兽药中间体国内现状14

1.5药物中间体国内研究及发展方向14

参考文献18

2药物中间体的合成设计21

2.1逆向合成路线设计及其技巧21

2.1.1逆向合成法常用术语21

2.1.2逆向切断的基本原则22

2.1.3逆向切断技巧23

2.1.4官能团的保护26

2.1.5导向基的应用27

2.2合成设计路线的评价标准29

2.2.1原料和试剂的选择29

2.2.2反应步数和反应总收率30

2.2.3中间体的分离与稳定性31

2.2.4反应设备要求31

2.2.5安全度31

2.2.6环境保护31

2.3单官能团化合物的C—X键切断设计32

2.3.1羰基化合物RCOX的合成设计32

2.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计32

2.3.3胺的合成设计34

2.4双官能团化合物的C—X键切断设计36

2.4.1 1，1-双官能团化合物的C—X键切断37

2.4.2 1，2-双官能团化合物的C—X键切断37

2.4.3 1，3-双官能团化合物的C—X键切断39

2.5单官能团化合物的C—C键切断设计40

2.5.1醇的C—C键切断40

2.5.2羰基化合物的C—C键切断42

2.5.3烯烃的C ＝C键切断45

2.6双官能团化合物的C—C键切断设计45

2.6.1 Diels-Alder反应45

2.6.2 1，3-双官能团化合物和α，β-不饱和羰基化合物的C一C键切断46

2.6.3 1，5-双官能团化合物的C—C键切断50

2.6.4 1，2-双官能团化合物的C—C键切断52

2.6. 51，4-双官能团化合物的C—C键切断54

2.6.6 1，6-双官能团化合物的合成设计57

参考文献59

3环合反应61

3.1概述61

3.2形成六元碳环的环合反应62

3.2.1 Diels-Alder反应62

3.2.2 Robinson成环反应63

3.2.3芳香族化合物的还原反应63

3.2.4金属有机化合物催化的环合反应63

3.2.5取代苯分子内的Friedel-Crafts反应64

3.3形成吡咯衍生物的环合反应64

3.3.1形成吡咯环的环合反应64

3.3.2形成氢化吡咯环的环合反应66

3.3.3形成环状四吡咯环的环合反应68

3.3.4形成苯并吡咯环的环合反应72

3.4形成唑类衍生物的环合反应74

3.4.1形成唑环的环合反应74

3.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的环合反应75

3.4.3形成苯并单唑环的环合反应76

3.5形成吡啶衍生物的环合反应77

3.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的环合反应78

3.5.2形成苯并吡啶环的环合反应80

3.6形成含两个及两个以上杂原子的六元杂环及其稠环体系的环合反应82

3.6.1形成二嗪和苯并二嗪环的环合反应83

3.6.2形成？嗪和噻嗪环的环合反应85

3.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应86

3.6.4形成三嗪环的环合反应88

参考文献90

4硝化反应92

4.1概述92

4.2硝化反应的类型92

4.3芳烃及其硝化特征93

4.3.1芳烃的芳香性93

4.3.2芳烃的难硝化性93

4.3.3芳烃的难氧化性94

4.4硝化剂及其应用94

4.4.1硝酸硝化剂94

4.4.2硝硫混酸硝化剂95

4.4.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸硝化剂95

4.4.4超酸硝化剂96

4.4.5其他硝化剂96

4.5硝酰阳离子（NO+ 2）理论97

4.5.1硝酰阳离子结构与光谱97

4.5.2硝酰阳离子的生成反应98

4.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理102

4.5.4硝酰阳离子与芳烃的副反应106

4.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学107

4.6芳烃的两相硝化110

4.7芳烃区域选择性硝化（定向硝化）理论与技术111

4.7.1芳烃区域选择性催化硝化（定向硝化）国内外研究现状111

4.7.2硝化反应选择性的定性解释114

4.7.3芳烃选择性硝化反应中的前线轨道理论115

4.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂选择性硝化115

4.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化中的应用研究116

4.7.6固体酸催化剂在芳烃区域选择性硝化中的应用研究116

4.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃选择性NO2硝化中的应用研究116

4.7.8氟两相技术在芳烃选择性硝化中的应用研究117

4.8绿色硝化理论与技术118

4.8.1绿色硝化的意义118

4.8.2绿色硝化技术的现状与发展119

4.8.3 NO2-O3硝化芳烃的反应机理与动力学研究120

4.8.4 NO2-O3在硝基氯苯绿色硝化中的应用研究122

4.8.5固体酸催化剂在硝基苯绿色硝化中的应用研究123

4.8.6原子经济性在硝基芳烃合成中的应用125

4.9结构与硝化反应活性126

4.9.1单环化合物126

4.9.2.双环及多环化合物127

4.9.3杂环芳香化合物127

4.10硝化技术128

4.10.1配酸技术128

4.10.2硝化反应器设计及控制128

4.10.3硝化过程计算机模拟的应用128

参考文献130

5磺化反应133

5.1概述133

5.1.1磺化与硫酸化反应及其重要性133

5.1.2引入磺基的方法133

5.2磺化及硫酸化反应基本原理133

5.2.1磺化剂及硫酸化剂133

5.2.2磺化及硫酸化反应历程及动力学135

5.2.3磺化及硫酸化影响因素138

5.3磺化方法及硫酸化方法142

5.3.1磺化方法142

5.3.2硫酸化方法146

5.4磺化产物的分离148

5.4.1加水稀释法148

5.4.2直接盐析法148

5.4.3中和盐析法148

5.4.4脱硫酸钙法149

5.4.5萃取分离法149

5.5磺化反应现状及进展149

5.5.1苯衍生物的磺化149

5.5.2萘及其衍生物的磺化154

5.5.3蒽醌磺化155

5.5.4脂肪烃的磺化156

参考文献159

6酰化反应161

6.1 O-酰化反应161

6.1.1羧酸为酰化剂161

6.1.2酸酐为酰化剂164

6.1.3酰氯为酰化剂164

6.1.4酯交换法165

6.1.5烯酮法166

6.1.6 O-酰化反应在羟基保护中的应用167

6.2 N-酰化反应170

6.2.1用羧酸为N-酰化剂170

6.2.2用酸酐为N-酰化剂171

6.2.3用酰氯为N-酰化剂171

6.2.4胺与酯交换172

6.2.5用其他酰化剂的N-酰化172

6.2.6 N-酰化反应在氨基保护中的应用173

6.3 C-酰化反应178

6.3.1芳环上的C-酰化反应179

6.3.2烯烃的C-酰化反应183

6.3.3羰基化合物α-位的C-酰化反应183

参考文献186

7加成反应190

7.1概述190

7.2亲电加成反应190

7.2.1卤素对碳碳重键的亲电加成反应191

7.2.2卤化氢对碳碳重键的亲电加成反应192

7.2.3顺式加成反应192

7.2.4环加成反应194

7.3亲核加成反应196

7.3.1亲核加成反应的历程197

7.3.2含未共用电子对物质对碳氧双键的亲核加成反应198

7.3.3碳负离子对碳氧双键的亲核加成反应200

7.3.4氢负离子对碳氧双键的亲核加成反应203

7.3.5对其他重键的亲核加成反应204

7.4自由基加成反应206

7.4.1卤素和卤化氢对碳碳双键的自由基加成反应206

7.4.2自由基加聚反应207

参考文献209

8还原反应210

8.1催化氢化还原210

8.1.1非均相催化氢化211

8.1.2均相催化氢化反应213

8.2金属还原215

8.2.1溶解金属反应215

8.2.2金属氢化物还原225

8.2.3硼烷和二烷基硼烷230

8.3其他还原试剂231

8.3.1 Wolff-Kishner还原法231

8.3.2二酰亚胺还原法232

8.3.3烷基氢化锡还原法232

8.4氯代硝基苯催化氢化233

8.4.1多相催化剂还原法234

8.4.2均相催化剂还原238

参考文献240

9氧化反应243

9.1概述243

9.2催化氧化243

9.3催化剂及催化反应245

9.3.1金属和金属离子246

9.3.2过渡金属氧化物及多氧金属簇（杂多化合物）247

9.3.3氧化还原分子筛247

9.4化学氧化248

9.4.1概况及类型248

9.4.2无机金属元素化合物248

9.4.3硝酸257

9.4.4双氧水258

9.4.5过氧酸的氧化反应262

9.4.6其他氧化法266

9.5芳香醛的控制氧化268

9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论基础268

9.5.2 Co（OAc）2／Mn（OAc）2／KBr催化氧化269

9.5.3 NHPI催化氧化271

9.5.4仿生催化氧化273

参考文献274

10缩合反应277

10.1概述277

10.2 Ullmann缩合反应合成联苯的反应机理及其应用277

10.3脱水缩合281

10.3.1醛胺缩合281

10.3.2 Mannich脱水缩合反应283

10.3.3醛酮缩合反应287

10.3.4 Perkin缩合反应289

10.3.5 Knoevenagel缩合反应290

10.4脱醇缩合291

10.4.1缩醛与胺及其衍生物的反应291

10.4.2酯与胺及其衍生物缩合293

10.4.3 Claisen缩合反应294

10.5脱卤化氢缩合294

10.5.1弗里德尔-克拉夫茨（Friedel-Crafts）反应295

10.5.2乌尔曼（Ullmann）脱卤化氢缩合反应297

10.6脱氨反应302

10.6.1桑德迈尔反应历程302

10.6.2反应类型303

参考文献304

11氨解反应305

11.1氨解反应的基本原理305

11.1.1脂肪族化合物氨解动力学及反应历程305

11.1.2芳香族化合物氨解动力学及反应历程306

11.2影响因素309

11.2.1胺化剂309

11.2.2卤化物的活泼性310

11.2.3溶解度与搅拌310

11.2.4温度310

11.3氨解方法311

11.3.1卤代烃氨解311

11.3.2醇与酚的氨解312

11.3.3硝基与磺基的氨解314

11.3.4芳环上的直接氨解315

11.3.5羰基化合物的氨解316

11.4应用实例317

11.4.1芳胺制备317

11.4.2脂肪胺的制备319

11.4.3环胺的制备321

参考文献321

12烷基化反应323

12.1概述323

12.1.1烷基化反应及其重要性323

12.1.2烷基化反应的类型324

12.2烷基化反应的基本原理325

12.2.1芳环上的C-烷基化反应325

12.2.2 N-烷基化反应330

12.2.3 O-烷基化反应334

12.3相转移烷基化反应336

12.3.1相转移催化C-烷基化336

12.3.2相转移催化N-烷基化336

12.3.3相转移催化O-烷基化337

12.4典型烷基化生产工艺及烷基化技术新发展337

12.4.1长链烷基苯的生产337

12.4.2异丙苯的生产339

12.4.3异丙苯生产技术最新发展动向341

12.4.4离子液体在烷基化反应中的应用343

12.4.5微波促进的烷基化反应346

参考文献350

13卤化反应351

13.1氟化反应351

13.1.1氟原子的特殊生理活性351

13.1.2亲电氟化353

13.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应356

13.1.4重氮化-氟化法357

13.1.5三元杂环化合物的开环氟化360

13.1.6利用吸电子基团为离去基团的亲核氟化361

13.1.7微波促进氟化反应368

13.2氯化反应369

13.2.1芳香环上的氯化反应369

13.2.2芳香环侧链的氯化反应372

13.2.3氯甲基化反应373

13.2.4氯取代羟基的氯化反应374

13.2.5其他氯化反应375

13.3溴化反应376

13.4碘化反应380

13.5卤素交换反应382

参考文献383

14手性药物中间体的合成388

14.1手性药物简介388

14.1.1手性的重要性388

14.1.2大规模拆分制备手性药物及中间体388

14.1.3大规模不对称合成制备手性药物及中间体389

14.2天然手性原料391

14.2.1氨基酸391

14.2.2糖类化合物392

14.2.3萜类化合物394

14.2.4其他天然手性原料396

14.3手性天然化合物催化剂396

14.3.1氨基酸397

14.3.2肽400

14.3.3生物碱401

14.4生物催化下的不对称合成402

14.4.1生物催化不对称有机合成简介402

14.4.2 C—O键的形成与水解反应404

14.4.3 C—N键形成与水解反应409

14.4.4 P—O键形成与水解反应414

14.4.5生物催化C—C键形成414

14.4.6生物催化还原反应415

14.4.7生物催化氧化反应416

参考文献419

15典型药物中间体合成与工艺423

15.1选择性硝化制造对硝基乙酰苯胺新工艺研究423

15.1.1概述423

15.1.2乙酰苯胺硝化产物异构体比例分析424

15.1.3实验研究424

15.1.4实验结果与讨论426

15.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率和o／p值的影响427

15.2氯苯的选择性绿色催化硝化的工艺研究428

15.2.1概述428

15.2.2 SO2- 4/ZrO2、SO2- 4/TiO2及其复合物SO2-4／ZrO2-TiO2催化NO2硝化氯苯428

15.2.3 SO2- 4／WO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯430

15.2.4 SO2- 4／MoO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯431

15.3二氯氟苯合成新工艺433

15.3.1概述433

15.3.2二氯氟苯生产工艺433

15.3.3 2，5-二氯硝基苯氟化的实验研究434

15.3.4 2，5-二氯硝基苯氟化实验结果与讨论436

15.4硝基苯甲醛的控制性氧化新工艺研究441

15.4.1概述441

15.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究442

15.4.3强碱对反应的助催化作用444

15.4.4邻硝基苯甲醛合成工艺的发展445

15.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微波氟化新技术研究446

15.5.1概述446

15.5.2对氯甲苯选择性氧化成对氯苯甲醛研究447

15.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛450

15.5.4微波作用下卤素交换制备氟代苯甲醛453

参考文献456

16药物中间体分离与结构鉴定458

16.1色谱技术在药物中间体分析中的应用458

16.1.1气相色谱459

16.1.2高效液相色谱460

16.1.3离子色谱461

16.1.4高效毛细管电泳462

16.2元素分析在药物中间体分析中的应用463

16.2.1元素分析463

16.2.2相对分子质量测定464

16.3光谱分析在药物中间体分析中的应用465

16.3.1红外光谱465

16.3.2拉曼光谱467

16.3.3紫外-可见光谱468

16.4核磁共振及质谱在药物中间体分析中的应用469

16.4.1核磁共振469

16.4.2质谱470

16.5中间体实例解析471

参考文献474