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第1章 绪论1

1.1 药物筛选概述1

1.1.1 药物筛选的概念1

1.1.2 药物筛选和新药研究的关系1

1.1.3 药物筛选的基本形式2

1.1.4 药物靶标的识别和确证3

1.1.5 药物筛选的常规技术和方法3

1.1.6 样品来源4

1.2 药物筛选模型4

1.2.1 药物筛选模型概念4

1.2.2 药物筛选模型分类5

1.2.3 药物筛选模型研究进展6

1.3 药物筛选新技术8

1.3.1 双杂交技术8

1.3.2 基因工程技术8

1.3.3 计算机模拟药物筛选9

1.3.4 高通量筛选9

1.3.5 利用生物信息学筛选10

1.4 我国药物筛选的概况与展望10

1.4.1 我国药物筛选的发展状况10

1.4.2 我国药物筛选研究的展望12

参考文献13

第2章 受体与新药筛选研究15

2.1 受体的基本概念15

2.1.1 受体发展的沿革15

2.1.2 基本概念15

2.1.3 受体与配基结合反应特点16

2.2 受体的分类17

2.2.1 类的划分17

2.2.2 亚类18

2.3 受体与疾病19

2.3.1 受体数目的改变19

2.3.2 受体亲和力变化20

2.3.3 受体特异性改变20

2.3.4 受体自身抗体20

2.4 以受体为靶位的新药筛选研究21

2.4.1 高通量药物筛选模型的应用21

2.4.2 作为药物筛选靶位的受体22

参考文献41

第3章 酶抑制剂概念与一般筛选方法42

3.1 酶抑制剂的基本理论43

3.1.1 酶的抑制作用和激活作用43

3.1.2 酶的可逆性抑制作用和不可逆抑制作用44

3.1.3 酶抑制剂的主要作用环节46

3.1.4 酶活性抑制程度及抑制剂抑制活性的表示和计算方法47

3.1.5 当前主要的药物作用酶靶位点和酶抑制剂48

3.2 酶抑制剂的一般筛选方法51

3.2.1 酶抑制剂药物筛选靶位点的选择52

3.2.2 酶抑制剂药物筛选模型的设计52

3.2.3 酶抑制剂筛选中常用的检测方法55

3.2.4 酶抑制剂筛选模型的评价58

3.2.5 酶抑制剂高通量筛选实例59

参考文献61

第4章 离子通道开放剂与阻滞剂及一般筛选技术63

4.1 引言63

4.2 离子通道分类、结构与功能63

4.2.1 钾离子通道63

4.2.2 钙离子通道65

4.2.3 钠离子通道66

4.2.4 氯离子通道66

4.3 离子通道开放剂与阻滞剂67

4.3.1 钾离子通道开放剂67

4.3.2 钙离子通道拮抗剂68

4.3.3 钠离子通道阻断剂69

4.4 以离子通道蛋白为靶点进行的筛选技术69

4.4.1 膜片钳阵列技术70

4.4.2 膜片钳阵列技术在药物筛选中的应用进展71

参考文献72

第5章 基因表达调控剂与一般筛选方法73

5.1 基因表达调控73

5.1.1 基因表达调控的生物学意义73

5.1.2 真核基因表达调控73

5.1.3 基因表达调控的其他方式79

5.2 基因表达调控剂的一般筛选方法82

5.2.1 基于检测报告基因的药物筛选方法82

5.2.2 RNAi在药物筛选中的应用88

5.2.3 基因芯片在药物筛选中的应用88

5.3 基因表达调控剂筛选的药物靶标88

5.3.1 细胞核受体89

5.3.2 其他潜在的药物靶标95

参考文献97

第6章 微生物药物样品的筛选100

6.1 微生物药物的来源100

6.2 微生物样品的采集和分离101

6.2.1 微生物样品的采集102

6.2.2 微生物样品的分离104

6.3 分离菌株的培养，初筛发酵及样品准备114

参考文献116

第7章 植物样品的筛选118

7.1 概述118

7.2 植物药的选择118

7.3 样品积累119

7.4 有效部位确定119

7.5 植物药筛选技术120

7.6 展望126

参考文献128

第8章 海洋生物样品的筛选130

8.1 海洋生物样品的多样性及其特色130

8.1.1 海洋生物的物种多样性130

8.1.2 资源特色134

8.2 海洋生物样品的筛选135

8.2.1 海洋生物资源样品的采集与处理方法135

8.2.2 筛选样品的准备135

8.2.3 海洋天然药物的筛选136

8.2.4 海洋天然药物研究的一般思路与研究实例137

8.3 海洋天然药物研究存在的主要问题与发展前景展望139

8.3.1 主要问题与困难139

8.3.2 发展潜力与发展前景展望140

参考文献140

第9章 天然产物的组合生物合成研究141

9.1 产生背景141

9.2 研究内容142

9.3 组合生物合成的生化基础——天然产物的生物合成研究143

9.3.1 聚酮和聚肽天然产物骨架的生物合成机制144

9.3.2 聚酮和聚肽类天然产物骨架的合成后修饰146

9.4 组合生物合成的研究策略与方法147

9.4.1 负责聚酮和聚肽骨架合成的PKS和NRPS的酶学活性重组147

9.4.2 聚酮和聚肽骨架糖基化修饰的组合149

9.5 组合生物合成面临的问题和发展方向150

参考文献152

第10章 宏基因组学方法154

10.1 研究概况154

10.1.1 基本概念154

10.1.2 研究的发展过程155

10.1.3 在微生物学研究中的应用156

10.1.4 宏基因组学的商业化157

10.2 研究方法157

10.2.1 宏基因组文库的构建158

10.2.2 宏基因组文库的分析161

10.3 在宏基因组中发现新型天然产物162

10.3.1 从宏基因组中发现新化合物的方法163

10.3.2 在宏基因组中发现小分子化合物164

10.3.3 展望165

参考文献166

第11章 高通量与高内涵筛选方法168

11.1 高通量筛选方法168

11.1.1 概述168

11.1.2 化学物样品和信息管理系统169

11.1.3 靶点选择和筛选模型的建立170

11.1.4 高通量药物筛选的检测技术171

11.1.5 高通量筛选系统的评价标准172

11.2 高内涵筛选方法172

11.2.1 产生背景172

11.2.2 基本设备173

11.2.3 高内涵药物筛选方法的研究应用174

参考文献178

第12章 计算机辅助药物设计与虚拟筛选180

12.1 药物设计与虚拟筛选180

12.1.1 计算机药物设计简介180

12.1.2 虚拟筛选与药物设计180

12.1.3 虚拟筛选的意义181

12.2 虚拟组合化学库的构建182

12.2.1 虚拟组合化学的发展182

12.2.2 虚拟组合库的类型183

12.2.3 虚拟组合库设计的方法183

12.3 虚拟筛选主要的理论基础和几个分子对接软件184

12.3.1 智能化的计算方法：进化算法184

12.3.2 常用的虚拟筛选分子对接软件185

12.4 虚拟筛选过程的详细分析187

12.4.1 基于2D信息的虚拟筛选187

12.4.2 基于3D领域的虚拟筛选189

12.4.3 虚拟筛选的改进195

12.5 小结与展望196

12.5.1 集成化应用196

12.5.2 AMDE/Tox性质预测196

12.5.3 总结和前景分析197

参考文献197

第13章 抗细菌药物的筛选199

13.1 细菌的结构与致病性199

13.1.1 细菌的形态与结构199

13.1.2 细菌的致病性199

13.2 寻找抗细菌药物的基本途径和方法200

13.3 抗细菌药物筛选模型和方法200

13.3.1 常规的筛选方法201

13.3.2 定靶筛选203

参考文献216

第14章 抗结核药物的筛选218

14.1 抗结核药物新靶点的选择219

14.1.1 与胞壁合成相关的新靶点219

14.1.2 与抗耐药有关的新靶点220

14.1.3 与核酸相关的靶点220

14.1.4 与电子传递相关的靶点221

14.1.5 与结核杆菌毒性相关的靶点221

14.2 抗结核药物筛选模型的建立与应用221

14.2.1 蛋白水平的高通量筛选模型的建立221

14.2.2 细胞水平筛选模型的建立223

参考文献224

第15章 抗真菌药物的筛选226

15.1 抗真菌药物的研发现状226

15.2 抗真菌药物的作用靶点及筛选方法226

15.2.1 基于活细胞的抗真菌药物筛选226

15.2.2 基于特异靶点的抗真菌药物筛选227

15.3 药敏实验的测定241

15.3.1 NCCLS M-27方案241

15.3.2 Etest法241

参考文献242

第16章 抗病毒药物的筛选245

16.1 引言245

16.2 病毒复制周期245

16.3 分子水平的抗病毒药物筛选模型246

16.3.1 以病毒酶作为目的靶的分子水平筛选模型246

16.3.2 以病毒吸附及穿入为目的靶的分子水平筛选模型251

16.3.3 以病毒转录为目的靶的分子水平筛选模型254

16.4 细胞水平的抗病毒药物筛选模型255

16.4.1 原代细胞培养255

16.4.2 二倍体细胞培养256

16.4.3 传代细胞培养256

16.4.4 病毒基因转染细胞培养256

16.4.5 测定药物抗病毒活性方法256

16.4.6 测定药物毒性的方法260

16.5 体外实验的影响因素261

16.5.1 病毒株261

16.5.2 宿主细胞的选择261

16.5.3 样品与对照262

16.5.4 支原体262

16.5.5 同工酶对照262

16.5.6 抗生素的早期鉴别263

16.6 抗病毒药物的体内实验263

16.6.1 动物实验时的注意事项263

16.6.2 病毒动物模型263

16.6.3 HIV-1转基因小鼠模型266

16.6.4 SCID鼠系统模型267

16.6.5 体内动物实验的影响因素267

参考文献268

第17章 抗肿瘤药物的筛选270

17.1 肿瘤细胞组织培养筛选方法270

17.2 微生物学筛选方法270

17.2.1 噬菌体法270

17.2.2 细菌变种法271

17.2.3 抗代谢法272

17.3 精原细胞法272

17.3.1 建立精原细胞法的依据272

17.3.2 材料和方法272

17.3.3 观察睾丸的形态变化273

17.3.4 判断结果273

17.3.5 放线菌发酵液筛选结果273

17.4 抗肿瘤药物筛选的分子靶点274

17.4.1 抑制血管生成的筛选模型274

17.4.2 以端粒酶为靶点的药物筛选276

17.4.3 细胞凋亡通路的靶点278

17.4.4 有关细胞周期调控的靶点279

17.4.5 与侵袭转移相关的靶点279

17.4.6 耐药性相关的分子靶点279

17.4.7 抗肿瘤药物筛选靶点的选择279

17.5 动物实验疗效评价279

17.5.1 试验动物280

17.5.2 肿瘤模型280

17.6 抗肿瘤药物筛选研究趋向281

参考文献281

第18章 靶向细胞周期调控分子药物的筛选283

18.1 细胞周期调控283

18.1.1 周期素283

18.1.2 CDK283

18.1.3 CDK抑制因子284

18.1.4 视网膜神经胶质瘤蛋白284

18.1.5 转录因子E2F284

18.1.6 细胞周期关卡285

18.2 靶向细胞周期调控分子药物的筛选285

18.2.1 小分子CDK抑制剂285

18.2.2 内源性CDK抑制因子286

18.2.3 DNA损伤修复剂286

18.2.4 细胞周期相关基因调节剂287

18.3 RNA干扰技术在细胞周期调控分子靶向药物筛选中的应用287

18.3.1 RNA干扰与肿瘤细胞周期调控287

18.3.2 RNA干扰剂的筛选288

18.4 荧光显微镜技术在细胞周期调控分子靶向药物筛选中的应用289

18.5 基因芯片技术在细胞周期调控分子靶向药物筛选中的应用290

参考文献291

第19章 抗炎药物的筛选293

19.1 细胞、分子水平的炎症模型筛选293

19.1.1 炎性细胞因子293

19.1.2 白三烯299

19.1.3 花生四烯酸代谢途径相关酶301

19.2 体内动物炎症模型筛选305

19.2.1 急性炎症模型305

19.2.2 慢性增生性炎症模型306

19.2.3 免疫性炎症模型307

参考文献308

第20章 抗动脉粥样硬化药物的筛选311

20.1 动脉粥样硬化与脂质代谢311

20.1.1 胆固醇及其脂蛋白代谢311

20.1.2 胆固醇代谢平衡与动脉粥样硬化的发病机理313

20.2 胆固醇生物合成途径的关键酶的抑制剂及其筛选314

20.2.1 HMG-CoA还原酶抑制剂的筛选及研究进展315

20.2.2 鲨烯合成酶抑制剂的研究进展318

20.3 胆固醇的细胞储存与细胞间代谢平衡调节酶及其抑制剂筛选320

20.3.1 脂酰CoA：胆固醇脂酰转移酶及抑制剂筛选320

20.3.2 血浆胆固醇酯转运蛋白及其抑制剂筛选322

20.4 脂蛋白受体及其相关药物筛选323

20.4.1 LDL受体324

20.4.2 清道夫受体326

20.4.3 高密度脂蛋白受体——SR-BI330

参考文献334

第21章 免疫调节剂的筛选336

21.1 免疫反应和免疫调节剂336

21.1.1 免疫系统和免疫反应336

21.1.2 免疫调节和免疫调节剂337

21.1.3 免疫调节剂的作用靶点337

21.2 常用的免疫调节剂的筛选和评价方法338

21.2.1 体外筛选方法338

21.2.2 免疫调节活性的体内评价试验346

21.3 免疫调节剂筛选和药效学评价举例348

21.3.1 I-2190B的免疫抑制作用348

21.3.2 335A的免疫抑制作用348

21.3.3 中药当归中提取的当归多糖（ASDP）和当归内酯（ASDL）的免疫调节作用的研究349

21.3.4 雷帕霉素（RPM）的免疫抑制作用349

21.3.5 来氟米特（LFM）的免疫抑制作用350

21.4 结语350

参考文献350

第22章 抗骨质疏松药物及其作用靶位的研究进展352

22.1 骨质疏松治疗药物的研究进展352

22.1.1 骨吸收抑制剂352

22.1.2 骨形成促进剂355

22.1.3 总结357

22.2 骨质疏松症药物作用靶位研究进展358

22.2.1 作用于成骨细胞的药物作用靶位358

22.2.2 作用于破骨细胞的药物作用靶位359

22.2.3 总结361

参考文献362

第23章 抗糖尿病药物的筛选364

23.1 抗糖尿病药物主要分类及作用靶点364

23.1.1 胰岛素及相关制剂、类胰岛素药物365

23.1.2 促胰岛素分泌类药物366

23.1.3 双胍类药物367

23.1.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂369

23.1.5 醛糖还原酶抑制剂369

23.1.6 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂369

23.1.7 中医药制剂370

23.2 抗糖尿病药物筛选常用动物模型371

23.2.1 类似1型糖尿病的动物模型371

23.2.2 类似2型糖尿病的动物模型372

23.3 抗糖尿病药物常用评价指标及实验方法373

23.3.1 整体动物模型373

23.3.2 离体细胞模型376

23.4 建立抗糖尿病药物筛选模型的思路377

参考文献378

第24章 抗心脑血管药物的筛选380

24.1 引言380

24.2 模型一：基于SPA技术的PDE5和PDE3亚型（PDE3A/PDE3B）抑制剂筛选模型381

24.2.1 原理381

24.2.2 实验材料382

24.2.3 实验步骤382

24.2.4 结果分析382

24.2.5 评价382

24.2.6 范例：X-001对磷酸二酯酶V（PDE5）抑制作用的研究382

24.3 模型二：基于放射免疫技术的PDE5和PDE3亚型（PDE3A/PDE3B）抑制剂筛选模型384

24.3.1 原理384

24.3.2 实验材料384

24.3.3 实验步骤及结果分析384

24.3.4 评价386

24.3.5 范例：观察14种化合物对磷酸二酯酶3A活性的影响386

附：重组人PDE3A、人PDE3B制备方法388

参考文献389

第25章 老年性痴呆药物的筛选390

25.1 AD发病机理390

25.2 神经元退行性变的治疗策略391

25.3 药物筛选397

25.3.1 体外实验398

25.3.2 动物模型的选择398

25.4 结语400

参考文献401

第26章 天然产物的化学筛选403

26.1 概述403

26.2 化学筛选404

26.2.1 原理404

26.2.2 方法404

26.2.3 应用实例406

26.2.4 小结413

26.3 生物分子-化学筛选414

26.3.1 原理414

26.3.2 方法414

26.3.3 结果416

26.3.4 讨论418

26.3.5 小结419

2 6.4 物理-化学筛选419

26.4.1 几种液相色谱-光谱联用技术420

26.4.2 液相色谱-光谱联用进行化学筛选的步骤423

26.4.3 应用实例424

26.4.4 小结427

26.5 总结428

参考文献428