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上篇3

第1章 国内外生物技术制药发展现状3

第1节 引言3

第2节 生物技术药物的开发和应用4

一、生物技术药物关键技术的发展4

二、生物技术药物应用现状9

第3节 国外生物技术药物研究开发现状12

一、美国生物技术药物研究开发现状12

二、日本生物技术制药发展现状16

三、欧洲国家生物技术制药发展现状18

四、古巴生物技术制药发展现状18

第4节 我国生物技术药物研究开发现状20

一、基因工程药物20

二、基因工程抗体21

三、核酸药物与基因治疗22

四、干细胞、体细胞和组织工程23

五、基因工程疫苗25

六、合成多肽药物26

七、长效蛋白类药物26

第5节 促进中国生物技术药物发展的战略思考29

一、我国生物技术药物发展的成功经验和存在的问题29

二、生物技术药物质量标准方面的挑战30

三、面对挑战我们应采取的战略对策31

第2章 基因工程药物的上游和中试研究35

第1节 基因工程药物的上游研究35

一、目的基因的获得和功能研究35

二、目的基因研究的相关检测及鉴定38

三、表达载体的构建和筛选38

第2节 生物技术药物的中试研究42

一、中试研究的概念及原则42

二、中试研究的内容和要解决的问题43

三、基因工程药物的中试研究44

四、疫苗及基因治疗产品的中试研究47

五、建立质控方法并形成完善的质控标准49

六、制剂工艺研究及其质控要求和稳定性研究52

七、复核检定中试样品的基本要求54

第3章 生物技术药物质量控制58

第1节 引言58

一、生物技术药物定义分类及质量标准研究现状58

二、生物技术药物质量标准的制定要求66

第2节 生物技术药物产品的质量控制71

一、生物学活性测定和比活性72

二、蛋白质纯度检查79

三、蛋白质含量测定81

四、蛋白质药物理化性质的鉴定87

五、蛋白质的二硫键分析94

六、对糖蛋白的特殊要求95

七、残余杂质检测97

八、安全性及其他检测项目101

九、生物技术药物待测样品保存102

第3节 其他类型生物技术药物的质量控制问题102

一、单克隆抗体102

二、基因药物107

三、基因工程疫苗107

四、特殊剂型的蛋白质药物108

五、聚乙二醇化蛋白质和多肽药物109

六、合成多肽类药物111

七、体细胞与干细胞113

八、小结113

第4章 生物技术药物检测方法的验证118

第1节 生物技术药物检测方法的特点和种类118

一、生物技术药物及其检测方法的特点118

二、生物技术药物的检测方法的来源118

三、生物技术药物特殊的检测方法119

第2节 生物技术药物检测方法的验证要求119

一、方法的专属性119

二、线性120

三、测定范围121

四、准确性121

五、精密度122

六、检测限度123

七、定量限度123

八、耐用性124

九、系统适用性试验124

十、生物测定的特殊性125

第3节 生物技术药物生物学活性测定方法的验证125

一、生物学活性测定方法验证应考虑的几个问题125

二、采用96孔板测定生物学活性方法的验证126

第5章 生物技术药物标准物质的研究方法129

第1节 关于药品标准物质的概述130

一、药品标准物质的历史130

二、国际生物标准物质的分类与制备情况介绍134

第2节 生物药品标准物质的研究135

一、生物标准品效价的表示方法135

二、建立生物标准物质的必要性136

三、药品标准物质的必备条件137

第3节 生物学效价测定用国家标准物质制备138

一、生物标准物质原料的选择138

二、生物标准物质的分装熔封139

第4节 基因工程药物标准品的质量要求140

一、原料检定140

二、成品检定140

三、标准品制备基本要求141

四、协作研究与协作标定142

五、稳定性试验和保管要求147

六、rhTNF国家标准品的研究实例147

第5节 理化测定标准品、工作标准品和其他149

一、理化测定标准品149

二、成品同质含量测定标准品149

三、工作标准品的制备149

四、其他150

第6章 生物技术药物质量研究用仪器153

第1节 生物技术药物结构确证用仪器153

一、质谱仪154

二、高效液相色谱仪160

三、N-末端氨基酸序列分析仪162

四、C-末端肽段分馏仪163

五、氨基酸分析仪168

六、圆二色谱仪171

七、DNA序列分析仪172

八、毛细管电泳仪174

九、生物技术药物结构确证的其他相关仪器177

第2节 其他仪器介绍178

一、气相色谱178

二、流式细胞仪180

第7章 生物技术药物与生物安全184

第1节 医药生物技术及其产品的安全性问题及评价184

一、实验室重组DNA试验隐含的生物危害185

二、基因工程工业化生产的潜在危害186

三、重组活疫苗的安全性问题188

四、质粒DNA疫苗的安全性问题189

五、基因治疗的生物安全性问题189

六、人类细胞、组织与细胞、组织来源产品安全性问题191

第2节 医药生物技术产品潜在危险的预防措施191

一、重组DNA试验的安全控制措施192

二、DNA疫苗质量保证193

三、基因治疗考虑要点194

四、FDA对人类细胞，组织及其细胞、组织来源产品的安全管理195

五、国际医药生物技术及其产品安全管理法规和技术指南197

六、我国医药生物技术及其产品安全管理法规和技术指南199

第3节 展望和建议200

第8章 生物技术药物生产GMP要求203

第1节 引言203

第2节 药品GMP的形成与发展203

第3节 生物技术药物生产质量管理规范的基本内容205

一、总则206

二、机构与人员206

三、厂房与设施207

四、设备211

五、物料212

六、卫生214

七、验证215

八、文件219

九、生产管理220

十、质量管理222

十一、产品销售与收回224

十二、投诉与不良反应报告225

十三、自检225

十四、附则226

十五、药品生产质量管理规范附录226

第4节 药品GMP认证管理办法230

一、总则230

二、申请与审查230

三、现场检查232

四、审批与发证233

五、跟踪检查233

六、检查员管理234

七、附则235

第5节 展望235

第9章 生物技术药物病毒去除与灭活及病毒安全性评价237

第1节 引言237

第2节 潜在的病毒污染源与病毒污染的预防238

一、潜在的病毒污染源238

二、病毒污染的预防239

第3节 灭活与去除病毒的方法242

一、灭活与去除病毒方法的选择及考虑242

二、常用的去除／灭活病毒的方法244

第4节 去除与灭活病毒效果的验证250

一、去除与灭活病毒验证病毒的选择250

二、去除与灭活病毒效果验证试验的设计252

三、关于去除与灭活病毒验证的说明254

四、病毒清除研究的局限性256

五、病毒清除研究的统计学分析256

六、去除与灭活病毒方法的再验证257

第5节 病毒检测方法及应用258

第10章 实验动物质量及动物源性药物外源病毒的检测264

第1节 实验动物的质量控制264

一、实验动物的质量标准264

二、影响实验动物的生物因素及其控制272

三、影响实验动物的环境因素及其控制275

四、实验动物质量的规范化管理277

第2节 动物源性药物的病毒检测278

一、实验动物在生物技术药物生产中的应用278

二、动物源性药物的安全性282

三、动物源性药物中病毒污染的检测技术284

四、动物源性生物技术药物的去除／灭活病毒效果验证289

五、动物源性生物技术药物的质量管理297

第11章 生物技术药物药效学研究304

第1节 引言304

第2节 对受试品的要求304

一、对制备工艺和稳定性的要求304

二、对样品量与质量的要求304

三、对赋形剂的要求305

第3节 动物模型选择305

一、在体与离体实验的关系305

二、药物作用机制和动物模型病理生理机制对实验设计的指导作用305

三、所选动物模型对临床的预测价值306

第4节 相关种属动物的选择307

一、不同来源某种蛋白药物的蛋白结构同源性比较308

二、受体蛋白同源性比较312

三、受体-配体结合试验312

四、离体与在体药物活性测试313

五、转基因动物、细胞和同系蛋白的使用313

第5节 给药途径选择313

第6节 量-效关系315

第7节 PK/KD关系316

第8节 抗体形成对药效的影响316

第9节 双受体、共同受体、可溶性受体与受体亚单位共享317

一、共同受体318

二、双受体318

三、游离受体（可溶性受体）318

第12章 药物安全性评价的GLP规范322

第1节 引言322

一、GLP的发展历史322

二、GLP的制定过程323

三、发达国家GLP的发展及相互承认协议324

四、中国GLP的发展过程324

第2节 GLP的概要325

一、GLP试验范围325

二、规范的概要326

三、GLP制定的目的（基本精神）329

四、国内GLP认证检查329

第3节 人用药品注册技术规范的国际协调会（生物技术药物安全性实验指导原则）331

一、简介331

二、生物技术药物的安全性试验指导原则332

第4节 生物技术药物安全性评价方案及试验要求338

一、概要338

二、一般性要求338

三、安全性试验要求338

第5节 GLP动物实验中的实验动物管理340

一、动物实验设施、设备和使用管理340

二、实验动物日常饲养管理343

三、实验动物管理各种操作的标准操作规程346

第13章 生物技术药物的安全性评价348

第1节 引言348

一、生物技术药物的分类及特点348

二、非临床安全性评价的一般原则349

第2节 基因治疗类产品非临床安全性评价353

一、引言353

二、非临床安全性评价的一般原则353

三、生物分布355

四、不同载体的特点357

五、不同类型毒性评价的特点358

第3节 单克隆抗体非临床安全性评价359

一、引言359

二、单克隆抗体非临床安全性评价的一般原则360

三、非临床安全性评价的基本内容360

四、动物种属／模型选择361

五、动物数量、性别、周龄，给药剂量、次数、方式的选择362

六、免疫组织交叉反应363

七、免疫毒性364

第4节 疫苗的非临床安全性评价365

一、引言365

二、一般原则365

三、不同类型毒性试验的设计原则366

第14章 生物技术药物的药代动力学研究应用370

第1节 药代动力学370

一、药代动力学研究的目的和意义370

二、生物技术药物的药代特点及研究的方法学370

三、实验设计中的基本技术要求374

四、研究报告的内容要求375

第2节 生物技术药物评价中毒代动力学的研究方法376

一、引言376

二、毒代动力学研究的目的和主要参数376

三、毒代动力学研究中实验设计的一般原则377

第3节 生物技术药物的动力学研究应用380

一、动物选择的应用381

二、靶器官的确定383

三、药物安全范围的确定385

四、药物吸收速度对毒性研究结果的影响385

五、药物暴露的饱和度对毒性研究的影响387

第15章 生物技术药物药学资料技术评价390

一、工程细胞的构建、鉴定和细胞库的建立、检定等研究资料390

二、生产工艺研究资料393

三、制剂研究资料394

四、表达产物结构确证资料395

五、产品质量分析与质量标准研究资料396

六、试制品的制造和检定记录400

七、制造和检定规程草案及起草说明400

八、稳定性研究400

第16章 治疗用生物制品非临床安全有效性资料技术评价403

一、引言403

二、治疗用生物制品的主要特点403

三、治疗用生物制品非临床安全有效性评价的基本考虑405

四、“相似性”生物制品的特殊考虑412

第17章 生物技术药物临床研究的质量控制和技术评价415

第1节 药物GCP和临床试验的质量控制415

一、国际GCP的发展和我国GCP的制定416

二、临床试验的质量控制和质量保证417

第2节 治疗性生物制品的临床研究与评价418

一、临床研究的一般考虑——经典的临床研究模式418

二、新药研发模式的探索——早期探索性临床研究424

三、治疗用蛋白质药代动力学的临床研究与评价426

第3节 预防性生物制品的临床研究与评价432

一、临床方案设计及方法学432

二、有效性评价435

三、安全性评价437

四、风险／获益的权衡438

第4节 “相似性”生物制品的特殊考虑438

一、国外药物管理机构对“相似性”生物制品的考虑439

二、我国“相似性”生物制品的考虑440

第18章 委托研究机构在生物技术药物研发中的作用443

第1节 委托研究机构的结构和功能443

一、什么是委托研究机构443

二、委托研究机构的人力资源构成443

三、委托研究机构的发展444

四、如何选择专业化的CRO公司444

第2节 委托研究机构的主要服务内容445

一、临床前研究服务445

二、临床研究服务447

三、新药注册申请服务450

四、产业化服务450

五、委托研究机构的专业服务支持450

下篇457

第19章 基因工程细胞因子类药物457

第1节 白细胞介素457

一、白细胞介素-1457

二、白细胞介素-2461

三、白细胞介素-3467

四、白细胞介素-4470

五、白细胞介素-5476

六、白细胞介素-6481

七、白细胞介素-7486

八、白细胞介素-8490

九、白细胞介素-9494

十、白细胞介素-10497

十一、白细胞介素-11500

十二、白细胞介素-12505

十三、白细胞介素-13509

十四、白细胞介素-14510

十五、白细胞介素-15512

十六、白细胞介素-16518

十七、白细胞介素-17519

十八、白细胞介素-18521

十九、其他白细胞介素523

第2节 干扰素524

一、IFN的定义与分类525

二、α干扰素526

三、β干扰素530

四、γ干扰素532

五、ω干扰素534

六、聚乙二醇干扰素536

七、集成干扰素540

第3节 肿瘤坏死因子541

一、肿瘤坏死因子-α541

二、肿瘤坏死因子-β545

三、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体547

第4节 造血生长因子551

一、粒细胞集落刺激因子551

二、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子556

三、巨噬细胞集落刺激因子561

四、干细胞因子565

五、红细胞生成素568

六、血小板生成素572

第5节 促生长因子574

一、表皮生长因子574

二、成纤维细胞生长因子578

三、神经生长因子582

四、睫状神经营养因子587

五、肝再生增强因子592

六、血管内皮生长因子595

七、转化生长因子-β598

第6节 其他细胞因子602

一、巨噬细胞炎性蛋白-1α602

二、单核细胞趋化蛋白606

三、白血病抑制因子609

四、抑瘤素M610

第20章 基因工程激素类药物与合成肽619

第1节 基因工程蛋白质激素类药物619

一、重组人胰岛素619

二、重组人胰岛素类似物625

三、重组人生长激素629

四、重组人促卵泡刺激素634

五、重组人促黄体激素α637

六、重组人绒促性素638

七、重组人促甲状腺激素640

第2节 多肽激素类药物642

一、重组人甲状旁腺激素642

二、重组促胰岛素分泌素647

三、高血糖素及其类似肽650

四、降钙素及其类似肽654

五、生长抑素及其类似肽657

六、胸腺素660

七、促性激素释放素及其类似物663

八、缩宫素和加压素670

九、免疫治疗雄激素敏感性前列腺癌合成疫苗677

第21章 抗体药物681

第1节 引言681

第2节 抗体药物的种类682

一、多克隆抗体682

二、单克隆抗体682

三、嵌合抗体682

四、人源化抗体683

五、修饰抗体683

第3节 抗体药物的研究现状683

第4节 抗体药物的应用686

一、细菌毒素抗体686

二、病毒抗体687

三、抗排斥反应抗体688

四、其他用途的抗体688

第5节 抗体药物的质量控制689

一、细胞株的质量控制689

二、单克隆抗体的质量控制691

三、抗体药物质量研究中需要进一步解决的问题696

第22章 肿瘤血管生成抑制剂类药物698

第1节 肿瘤生长与血管生成的关系698

第2节 血管生成抑制剂对肿瘤的作用699

第3节 内皮抑素700

一、基本结构和特性700

二、内皮抑素的抗肿瘤作用700

三、产生及其作用机制702

第4节 人纤溶酶原kringle 5片段703

一、来源703

二、结构703

三、生物学功能705

四、对血管增生性疾病治疗的实验研究705

五、研发现状705

第5节 其他内源性血管生成抑制剂706

一、angiostatin706

二、canstatin707

三、arresten707

四、tumstatin707

第6节 血管生成抑制剂类重组药物的质量控制707

一、内皮细胞迁移试验708

二、内皮细胞增殖试验710

三、鸡胚尿囊膜血管生成试验711

四、小鼠肿瘤抑制实验711

五、Matrigel试验712

六、角膜新生血管生成试验713

第23章 基因工程溶栓药物715

第1节 引言715

一、基因工程溶栓药物的研究状况715

二、溶栓原理及其溶栓特异性715

三、生物来源的溶栓药物717

第2节 各类基因工程溶栓药物718

一、链激酶718

二、组织型纤溶酶原激活剂721

三、瑞替普酶725

四、TNK-tPA727

五、尿激酶原730

六、葡激酶733

七、水蛭素736

第24章 基因工程凝血因子类药物与血液代用品741

第1节 基因工程凝血因子类药物741

一、重组激活的人凝血因子Ⅶ741

二、重组人凝血因子Ⅷ743

三、重组人凝血因子Ⅸ747

第2节 血液代用品750

一、血红蛋白类血液代用品的特性与制造751

二、血红蛋白类血液代用品的质量评价与控制的指标和方法753

第25章 其他生物技术药物759

第1节 重组酶759

一、超氧化物歧化酶759

二、重组尿酸氧化酶762

三、重组精氨酸酶767

四、葡萄糖脑苷脂酶770

第2节 重组融合蛋白775

一、重组人肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白775

二、HSP65-MUC1融合蛋白779

三、重组人促黄体激素释放激素-绿脓杆菌外毒素A融合蛋白785

四、GM-CSF/IL-3融合蛋白788

第3节 其他生物技术药物791

一、人降钙素基因相关肽脂质体791

二、骨形成蛋白794

三、脑利钠肽800

四、心钠素804

五、天花粉蛋白突变体807

六、重组人纽兰格林811

七、重组人纽表位肽12814

第26章 基因工程细菌疫苗824

第1节 传统细菌疫苗现状及发展基因工程细菌疫苗的必要性824

一、传统细菌疫苗介绍824

二、传统疫苗的发展和改进825

三、基因工程疫苗的优势826

第2节 国内外基因工程细菌疫苗的开发研究进展826

一、沙门菌为载体的重组活疫苗826

二、幽门螺杆菌疫苗827

三、DNA疫苗828

第3节 基因工程细菌疫苗的工艺及最终产品理化特性828

一、利用基因工程构建菌株表达抗原，经纯化后用于制备疫苗828

二、利用基因工程技术制备活细菌疫苗828

第4节 基因工程细菌疫苗的质量控制829

一、口服福氏宋内菌痢疾双价活疫苗的质量控制829

二、口服重组B亚单位／菌体霍乱菌苗（肠溶胶囊）的质量控制830

三、重组幽门螺杆菌疫苗的质量控制831

第5节 疫苗佐剂研究进展831

一、佐剂在疫苗中的作用832

二、目前广泛研究的佐剂832

三、佐剂使用中应注意的问题834

第6节 研制基因工程细菌疫苗需要考虑的几个问题834

一、疾病的致病和宿主抗感染免疫的机理的研究835

二、抗原的纯化性及其保护性抗原的复杂化835

三、选择适当的疫苗免疫预防的途径835

四、采用良好的疫苗运输载体835

五、细菌疫苗的安全性和有效性836

六、基因工程技术和传统疫苗研究生产相结合836

第27章 基因工程病毒疫苗839

第1节 引言839

第2节 疫苗的分类840

一、传统疫苗840

二、现代生物技术疫苗841

第3节 基因工程疫苗的抗原结构843

第4节 基因重组疫苗的现状845

一、乙型肝炎病毒（HBV）基因工程疫苗845

二、人乳头瘤病毒（HPV）基因工程疫苗846

三、戊型肝炎病毒（HEV）基因工程疫苗847

四、人类免疫缺陷病毒（HIV）基因工程疫苗848

第5节 基因工程疫苗的质量控制852

一、安全性评估852

二、纯度、杂质和污染物853

三、鉴别实验853

四、生物活性854

第6节 新技术在疫苗检定中的应用856

第28章 病毒载体类基因治疗药物860

第1节 腺病毒类基因治疗药物862

一、利用腺病毒进行基因治疗药物研究的国内外现状862

二、腺病毒的结构与生物学特性863

三、重组腺病毒载体的产生原理865

四、重组腺病毒产品的生产工艺举例866

五、腺病毒载体类基因治疗药物的质量控制867

第2节 腺相关病毒类基因治疗药物872

一、利用腺相关病毒进行基因治疗药物研究的国内外现状872

二、腺相关病毒的理化特性和制备874

三、重组腺相关病毒载体的产生原理874

四、重组腺相关病毒产品的生产工艺举例876

五、腺相关病毒载体类基因治疗药物的质量控制878

第3节 其他病毒载体882

一、反转录病毒882

二、单纯疱疹病毒883

三、仙台病毒886

第29章 核酸类药物891

第1节 DNA疫苗891

一、DNA疫苗简介891

二、DNA疫苗的作用机制891

三、影响DNA疫苗免疫效果的因素892

四、DNA疫苗的临床应用和前景893

五、DNA疫苗的质量控制894

第2节 HIV DNA疫苗896

一、HIV概述896

二、HIV疫苗研究进展898

三、我国的HIV疫苗研究进展901

四、艾滋病疫苗研制存在的问题及展望902

五、HIV DNA疫苗的质量控制902

第3节 重组人肝细胞生长因子质粒DNA903

一、肝细胞生长因子简介903

二、重组人肝细胞生长因子质粒DNA906

三、重组人肝细胞生长因子质粒DNA的质量控制908

第4节 反义核酸药物908

一、反义寡核苷酸的作用机制908

二、反义寡核苷酸的化学修饰和给药方式909

三、反义寡核苷酸药物的质量控制910

四、小结914

第5节 小干扰RNA（siRNA）类治疗药物914

一、siRNA类药物作用机制914

二、siRNA类药物的应用915

三、国内外RNA干扰类药物的研究现状916

四、siRNA类药物的质量控制917

第30章 细胞治疗920

第1节 细胞治疗产品的管理921

第2节 体细胞治疗产品的质量控制922

一、各国对体细胞治疗产品的质量控制要求923

二、国内外正在申请进行临床试验研究的体细胞治疗制品926

第3节 干细胞产品的质量控制研究930

一、干细胞工程930

二、干细胞研究的进展和现状932

三、干细胞的临床应用前景935

四、干细胞产品的质量控制研究936

第31章 组织工程医疗产品941

第1节 组织工程生物技术概况941

一、组织工程的基本概念941

二、组织工程学的建立和发展941

三、组织工程医疗产品的产业发展942

第2节 组织工程种子细胞944

一、组织工程种子细胞的来源944

二、胚胎干细胞在组织工程的应用945

三、成人干细胞在组织工程的应用945

四、体细胞在组织工程的应用946

五、组织工程种子细胞的质量控制946

六、细胞在人体使用的安全和伦理问题949

七、用于组织工程的支架材料和评价950

第3节 组织工程医疗产品的质量控制实例951

一、组织工程产品的基本要求951

二、组织工程皮肤954

三、组织工程软骨955

四、组织工程骨957

五、组织工程肌腱958

六、组织工程角膜960

第4节 国内外组织工程医疗产品的管理962

一、国外组织工程产品的管理962

二、我国组织工程产品的管理963

第32章 生物芯片966

第1节 生物芯片原理与应用介绍966

一、生物芯片的定义和分类966

二、生物芯片技术的基本原理与制备流程968

第2节 医用生物芯片产品质量控制与注册申报技术要点974

一、质量控制概述与要点974

二、产品注册申报参考技术要点981

第3节 部分生物芯片产品进展与质量控制介绍983

一、丙型肝炎病毒分片段抗体检测试剂（蛋白芯片）984

二、丙型肝炎病毒基因分型检测芯片988

三、HLA-DQB1低分辨率基因分型芯片检测试剂990

第4节 生物芯片质量控制用特殊设备994

一、生物芯片检测仪994

二、生物芯片反应仪995

附录999

附录1 美国已批准的生物技术药物999

附录2 日本已上市和正在临床研究的生物技术药物1027

附录3 我国正在开发研究中的生物技术药物和疫苗1045

附录4 理化特性一览表1058

附录5 英国NIBSC国际生物标准物质介绍1108

附录6 人间传染的病原微生物名录1120

附录7 缩略语1150