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第一章先导化合物9

1.1筛选途径9

1.1.1随机筛选和定向筛选9

1.1.2筛选模型的分类10

1.1.3基于机理的筛选模型10

1.1.4生物利用度的简化筛选模型11

1.1.5基因工程制备筛选模型——重组受体（克隆受体）11

1.1.6群集筛选12

1.1.7应用结构概念，预测治疗药物的致癌性12

1.2化合物库14

1.2.1天然产物库14

1.2.2组合化学和化合物组合库17

1.2.3基因重组库30

1.3生命科学基础31

1.3.1内源性活性物质32

1.3.2疾病机理研究36

1.3.3药物作用的靶点41

1.3.4药物调控机理54

1.3.5糖类56

1.4机体对药物的作用过程63

1.4.1转运63

1.4.2代射69

1.5先导化合物的优化71

1.5.1结构简化71

1.5.2不同生物性质的分离72

1.5.3变副作用为治疗作用74

1.5.4追加适应症——老药新用75

1.6立体异构药物和外消旋转换76

1.6.1立体异构药物的作用差异76

1.6.2开发单—对映体药物77

1.6.3外消旋转换78

主要参考文献78

阅读材料79

第二章药物设计原理和方法80

2.1类似物80

2.1.1概述80

2.1.2生物电子等排取代80

2.1.3环类似物81

2.1.4烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体83

2.1.5立体异构体和几何异构体85

2.1.6先导分子的碎片类似物85

2.1.7改变原子间的距离87

2.2拼合原理88

2.2.1概述88

2.2.2拼合原理的应用89

2.3生物电子等排法91

2.3.1基本概念91

2.3.2生物电子等排的类型及特点93

2.3.3经典的电子等排体93

2.3.4非经典的电子等排体101

2.4前药原理105

2.4.1基本概念105

2.4.2提高生物利用度的前药106

2.4.3增加水溶性的前药107

2.4.4延长药物作用时间的前药110

2.4.5利用特异酶降低药物毒副作用的前药111

2.4.6克服首过效应的前药112

2.4.7用于定位到达靶器官的前药113

2.5软药设计116

2.5.1概述116

2.5.2软类似物的设计117

2.5.3活化的软化合物的设计119

2.5.4用控释内源物质设计天然软药122

2.5.5活性代谢物的设计123

2.5.6无活性代谢物的设计124

阅读材料126

主要参考文献126

第三章酶抑制剂和肽拟似物127

3.1酶抑制剂127

3.1.1酶抑制剂的类型及实例128

3.1.2设计原理和方法140

3.2肽拟似物159

3.2.1设计原理和方法160

3.2.2肽拟似物实例180

主要参考文献185

阅读材料186

第四章计算机辅助药物设计187

4.1药物作用的基本理论188

4.1.1受体学说及药物－受体相互作用的方式和本质188

4.1.2药物－受体的相互作用力及其立体因素的影响191

4.1.3药物－受体相互作用模型192

4.1.4药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）193

4.1.5定量构效关系（QSAR）196

4.1.6三维定量构效关系（3D～QSAR）208

4.2有关理论计算、技术和设备211

4.2.1理论计算基础211

4.2.2重要技术215

4.2.3计算机硬件和软件222

4.3计算机辅助药物设计的意义224

4.3.1合理药物设计的概念224

4.3.2计算机辅助药物设计的产生和作用225

4.3.3计算机辅助药物设计的特征226

4.4计算机辅助药物设计的方法学228

4.4.1三维结构搜寻229

4.4.2全新药物设计（直接药物设计）233

4.4.3间接药物设计238

4.5计算机辅助药物设计应用实例246

4.5.1抗流感病毒药物设计——基于唾液酸酶结构的直接药物设计246

4.5.2人体免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂的设计——基于靶点结构的三维结构搜寻法直接药物设计247

4.5.3抗寄生虫药物设计——经同源蛋白模建和三维结构搜寻的直接药物设计251

4.5.4二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂的研究——受体受点的确定和原子生成法全新药物设计252

4.5.5ACE拮抗剂的设计——计算机建立药效基团模型261

4.5.6 5-HT3受体拮抗剂的研究——间接药物设计264

主要参考文献279

阅读材料281

索引283