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生物制药过程分析技术介绍1

1概述1

2书的结构概述2

3 PAT在生物制药生产中的应用概况3

4 PAT概述5

5 PAT在生物制药生产中独有的困难7

6与QbD有关的PAT监管问题8

7从工业角度看待对PAT的需求和未来9

8结论10

参考文献11

1生物加工过程分析技术中的科学和监管法规概述12

1.1概述12

1.2 PAT在生物过程中的应用概述13

1.2.1 PAT在原料药生产中的应用14

1.2.2生物技术药品生产中的应用15

1.3 PAT在生物过程中的监管16

1.4小结17

参考文献17

2生物制造中过程分析技术与先进控制集成的战略远景19

2.1概述19

2.2背景20

2.2.1生物制药产业中的质量20

2.2.2目前生物制药行业的质量控制方法和过程分析技术的局限性20

2.3 PAT实现案例23

2.4生物制药生产策略24

2.4.1过程和数据采集24

2.4.2信息处理25

2.4.3过程/产品质量控制26

2.4.4过程监控与改进27

2.5 PAT实例：mAb生产过程中的糖基化在线控制27

2.5.1过程和数据采集28

2.5.2信息处理29

2.5.3过程/产品质量控制31

2.6结论33

参考文献34

3生物制药过程工艺开发中的多变量技术36

3.1概述36

3.2实验设计结果的统计处理37

3.3故障检测和识别38

3.3.1 PCA建模方法39

3.3.2批次间比较39

3.4工艺开发环境中的预测性监测41

3.4.1 PLS技术41

3.4.2光谱技术42

3.5 PAT应用43

3.6过程表征和技术转移的未来45

参考文献45

4间歇过程的分析、检测、控制和优化：多变量动态数据建模49

4.1概述49

4.2连续和间歇处理过程中数据的特点51

4.2.1轨迹51

4.2.2数据汇总52

4.2.3与批处理过程相关的其他数据52

4.3潜变量建模（双向矩阵）52

4.3.1主成分分析（PCA）53

4.3.2偏最小二乘法（PLS）53

4.3.3利用潜变量法进行历史数据分析和故障排除54

4.3.4利用潜变量法进行统计过程控制55

4.4间歇处理轨迹数据的潜变量建模58

4.4.1建模批量数据：展开的含义59

4.4.2间歇过程轨迹历史数据库的分析61

4.5多变量间歇统计过程控制63

4.6间歇过程轨迹同步/校准65

4.7中心化和定标数据66

4.8多级操作-多块分析67

4.9经验间歇建模的注意事项69

4.9.1可观察性69

4.9.2为间歇过程监控和分析选择MPCA或MPLS69

4.9.3利用理论和过程相关的知识70

4.10过程控制实现理想的产品质量71

4.10.1过程条件的前馈评估71

4.10.2终点测定72

4.10.3过程变量的多变量操作72

4.10.4设置原材料多变量规格，作为一种质量控制方法73

4.11潜变量方法用于优化73

4.11.1开发因果信息数据库73

4.11.2产品设计74

4.12场地转移和按比例放大74

参考文献75

5生物制药中的多变量数据分析79

5.1概述79

5.2多变量数据建模基础80

5.2.1多变量建模基础知识80

5.2.2训练集和测试集81

5.2.3数据的验证和预处理81

5.2.4模型建立82

5.2.5稳健性测试83

5.2.6模型维护83

5.2.7数据可视化和多变量图84

5.2.8建模文档85

5.3 MVDA在研发和生产阶段的应用85

5.3.1 PCA用于过程监测和控制85

5.3.2多变量统计过程控制：间歇86

5.3.3对信号的响应87

5.3.4放大验证与设计空间应用87

5.3.5原材料分析89

5.4结论90

参考文献91

6重组蛋白细胞培养过程中过程分析技术的进展和应用92

6.1PAT和重组蛋白生产过程92

6.2 PAT工具在重组蛋白细胞培养过程中面临的挑战96

6.2.1生物反应器上的在线传感器96

6.2.2自动化和机器人103

6.2.3知识管理工具：建模103

6.2.4 PAT展望104

6.3 PAT在重组蛋白细胞培养生产过程中的应用105

6.3.1控制养分的连续进料：CHO细胞培养过程105

6.3.2控制连续葡萄糖进料：在大肠杆菌发酵过程中的应用110

6.3.3细胞培养液中通过维持DO控制防止抗体还原112

6.4结论114

参考文献114

7过程分析技术用于原材料122

7.1概述122

7.2实例124

7.2.1例1酵母抽提物质量及其对发酵过程的影响124

7.2.2例2原材料对微粉化过程设计空间的影响129

7.3结论133

参考文献133

8生物加工系统清洗增强验证中的过程分析技术134

8.1概述134

8.2生物工艺设备系统清洗机制134

8.3清洗效率监测方法135

8.3.1传统的监测方法135

8.3.2 PAT的监测方法135

8.4监测和确认设备系统清洗的PAT应用136

8.4.1监测系统清洗的在线TOC分析137

8.5监测和确认色谱柱清洗的PAT应用140

8.5.1作为PAT前置评价标准的色谱柱完整性测试142

8.5.2作为PAT前置评价标准的色谱柱压降144

8.5.3作为PAT关键质量属性和前置评价标准的产物峰的HETP146

8.5.4作为PAT关键质量属性的产物峰的不对称因子147

8.5.5作为PAT提前评价标准的产物峰保留体积148

8.6色谱柱清洗PAT总结149

8.7结论性点评149

参考文献150

9用于细胞培养过程的多路近红外光谱技术153

9.1细胞培养系统的特性153

9.2动物细胞培养的反应器技术154

9.2.1异位与原位155

9.2.2我们对什么检测方法感兴趣？156

9.2.3注意事项156

9.3多通道系统157

9.3.1引入“变异性”159

9.3.2光谱仪的类型161

9.3.3数据管理163

9.4结论163

参考文献164

10用于生物分离单元操作的过程分析技术166

10.1概述166

10.2 PAT在制药行业中的应用167

10.3 PAT的定义168

10.3.1设计169

10.3.2分析170

10.3.3控制171

10.4生物分离单元操作中PAT的应用171

10.4.1离心172

10.4.2絮凝172

10.4.3萃取173

10.4.4沉淀174

10.4.5过滤175

10.4.6复性177

10.4.7色谱分离178

10.5结论179

参考文献180

11用于生物燃料生产的过程分析技术185

11.1生物燃料的技术和用途185

11.2用于运输部门的生物燃料186

11.2.1生物乙醇186

11.2.2植物油187

11.2.3生物柴油189

11.3生物燃料中的PAT191

11.3.1概述191

11.3.2近红外光谱192

11.3.3案例研究——生物柴油生产中的PAT192

11.4结论200

参考文献201

12微型生物反应器在新型生物工艺开发和生产中的应用204

12.1概述204

12.2挑战一：微型生物反应器中的受控细胞培养205

12.3挑战二：为高通量增加自动化209

12.4挑战三：评估模型和解释数据211

12.5挑战四：完整解决方案的集成213

12.6应用和下一步工作216

参考文献217

13过程分析技术在冻干工艺参数实时监控中的应用219

13.1概述219

13.2冰冻干燥的因变量/关键工艺参数220

13.2.1过冷度220

13.2.2产品温度221

13.2.3升华速率221

13.2.4初级干燥终点的确定221

13.3 PAT用于监测与控制冷冻干燥工艺221

13.4单瓶法222

13.4.1热电偶式温度计223

13.4.2红外光谱法223

13.4.3微量天平技术224

13.4.4无线远程温度监控系统224

13.5整批PAT方法224

13.5.1Pirani真空计数据225

13.5.2压力式温度计测量225

13.5.3露点监测226

13.5.4气体等离子体光谱法（lyotrack）227

13.5.5残余气体分析仪（质谱仪）227

13.5.6可调谐二极管激光吸收光谱法（TDLAS）227

13.5.7 TDLAS测定蒸汽质量流量228

13.5.8设备需求230

13.5.9传感器验证231

13.5.10传感器的应用234

13.5.11冷冻干燥机OQ234

13.5.12初级与次级干燥终点的判定235

13.5.13冻干瓶传热系数与产品温度的测定236

13.5.14 TDLAS总结239

13.6 PAT总结240

参考文献240

14过程分析技术在卓越运营中的作用243

14.1概述243

14.2卓越运营和PAT243

14.3即时系统（JIT）244

14.4全面质量管理（TQM）247

14.5全面生产维护（TPM）248

14.6基本要素：标准化和可视化管理249

14.7总结249

参考文献250

15生物制药过程分析技术的现状、总结和展望252

15.1概述252

15.2现状：缺乏主动性，洞察或只是惯性？252

15.3 QbD与PAT253

15.4小分子生物技术253

15.5实际案例和机制理解253

15.6组织成熟度254

15.7制造成本和质量的价值255

15.8前景255

参考文献257

缩略语表258